NO792162L - Fremgangsmaate til fremstilling av 14,15-metylenderivater fra oestranrekken - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 14,15-metylenderivater fra oestranrekkenInfo
- Publication number
- NO792162L NO792162L NO792162A NO792162A NO792162L NO 792162 L NO792162 L NO 792162L NO 792162 A NO792162 A NO 792162A NO 792162 A NO792162 A NO 792162A NO 792162 L NO792162 L NO 792162L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylene
- estra
- trien
- methoxy
- ols
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical class C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 arylaminocarbonyloxy Chemical group 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 5
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002162 estranes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 8
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 5
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGPUVZXQCFMRCI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.COCCOC ZGPUVZXQCFMRCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 2
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- KWJWXRZFIVSLKX-MLODVTASSA-N sts 593 Chemical compound C([C@@H]1C2=CC=C(C=C2CC[C@H]11)OC)C[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]3[C@@]21C3 KWJWXRZFIVSLKX-MLODVTASSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001115 Zinc-copper couple Inorganic materials 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- KWJWXRZFIVSLKX-FAQOMCGWSA-N ac1l59vo Chemical compound C([C@@H]1C2=CC=C(C=C2CC[C@H]11)OC)C[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3[C@]21C3 KWJWXRZFIVSLKX-FAQOMCGWSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- ANAFTYVSHCSQPP-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethoxyalumane Chemical compound [Li].CO[Al](OC)OC ANAFTYVSHCSQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av l4cl]15oo- og l4j3,150-metylenderivater fra østranrekken med den generelle formler:
hvori R' betyr H, metyl,
R betyr hydroksyl, acetoksy, arylaminokarbonyloksy, alkylaminokarbonyloksy,
Z betyr H, laverealkyl,
R og Z betyr sammen oksygen,
som på grunn av deres hormonelle og antihormonelle egenskaper er av terapeutisk betydning, idet 3-metoksy-l4o£,i5oC- og l4/3,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17«- og 17/3-oler samt 3-met oksy-170Crme ty 1-14/3,15/3-metylen-østra-l ,3,5 (10 )-trien-17/3-ol har sterke fertilitetshemmende virkninger som spesielt ved 3-metoksy-14 a,15o6-metylen-østra-1,3,5(10 )-trien-17cx-ol og 3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17a- og 17(3-ol samt. ved 3-metoksy-17o6-metyl-l4/3,15/3-metylen-østra-1,3,5 (10 )-trien-17/3-ol er forbundet med meget gunstig dissosiasjon mellom ønsket interseptiv og uønsket uterotrop og antigonadotrop aktivitet.
Det er kjent at olefiner lar seg metyleniere etter Simmons-Smith-reaksjonen ved hjelp av dihalogenmetaner og et sink-kopper-par eller ved hjelp av diazometan og sinkjodid. Også steroidolefiner ble metyleniert med dihalogenmetaner og sink-koppér. Riktignok kan nærvær av ugunstig steriske forhold selv ved homoallylalkoholer som f.eks. 3~hydroksy-A5(6)-steroider metylenaddisjonen vanskeliggjøres eller undertrykkes. Metylenaddisjon ved A14-dobbeltbindingen er hittil ikke omtalt.
Oppfinnelsens formål er den økonomisk gunstige fremstilling av l4ct, 150C- og l4ø, 15/3-metylenderivater fra østranrekken av ovennevnte generelle formler for å kunne ut-nytte deres gunstige biologiske egenskaper.
Til grunn for oppfinnelsen ligger den oppgave
å tilveiebringe en teknologisk realiserbar fremgangsmåte for fremstilling av ±kOC, 15<X,- og 14^, 15/3-metylenderivater fra østranrekken med ovennevnte generelle formler.
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av 14,15-metylenderivater fra østranrekken med de generelle formler:
hvori R' betyr H, metyl,
R betyr hydroksyl, acetoksy, arylaminokarbonyloksy, alkylaminokarbonyloksy,
Z betyr H, laverealkyl,
R og Z betyr sammen oksygen
idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat<Al4,17ot- eller 17/3-hydroksyforbindelse fra østranrekke, som eventuelt i 17-stilling dessuten inneholder laverealkylgrupper omsettes med dihalogenmetaner med et sink-kopper-par respektivt diazometan og sinkjodid i egnede organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis etere ved værelsestemperatur inntil 50°C til l4,al5oC~metylen-170C-hydroksy- eller 14/3,15/3-metylen-17/3-hydroksy-forbindelse fra østranrekke, og de sekundære 14,15-metylen-
17-alkoholer oksyderes hver gang ved hjelp av kromtrioksyd og vandig svovelsyre i aceton til 17-ketonene og de på denne måte dannede lkcC, 15ct- respektivt l40, 15/3-metylen-17-ketoner fra østranrekke reduseres med komplekse metallhydrider til l4#, 15o£-métylen-lTsCz-oler respektivt l4/2>, 150-metylen-17^-oler så vel som til de hver ganggisomere forbindelse l4#, 15ctf-irietylen-17/3-oler respektivt 14/3,15jfl-metylen-17<&-oler, disse blandinger adskilles kromatografisk og de sekundære 14,15-metylen-17-oler fra østranrekke acetyleres eventuelt etter i og for seg kjente fremgangsmåter i 17-stilling samt overføres i alkyl- respektivt arylaminokarbonyloksyf orbinåéDisene.
De enkelte reaksjonstrinn ved fremgangsmåten vises i f del; følgende ved hjelp av delformelskjerna.
Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis som følger:
De for fremgangsmåten bl.a. som utgangsstoff tjenénde Al4-17|3-hydroksyforbindelse av østranrekke til-
hører téknikkens stand. Reaksjonen kommer i betraktning metylenjodid og metylenbromid som oppløsning er det fremfor alt egnet etere og eterblandinger, fortrinnsvis dietyleter og dietyleter-etylenglykoldimetyleterblandinger, men også hydrokarboner ringhydrokarboner og halogen-hydrokarboner samt deres blandinger med etere.
For omsetningen med metylenjodid i dietyleter-etylenglykoldimetyleter er det det av sinkstøv og vandig koppersulfatoppløsning ifølge S. Shank og H. Schechter (J. org. Chem. 2_4 (1959) 1825) fremstilte sink-kopper-par tilstrekkelig aktiv, for omsetning i dietyleter alene og i de fleste andre nevnte oppløsningsmidler samt for omsetningen med metylenbromid i alle nevnte oppløsningsmidler er det å foretrekke det fra sink- og kopperacetat i iseddik ifølge S. LeGoff (J. org. Chem. 29_ (1964), 2049) fremstilte mere aktive sink-kopper-par.
Reaksjonen kan gjennomføres ved værelsestemperatur, fortrinnsvis imidlertid ved temperaturer mellom 30 og 50°C. Til oksydasjon av de sekundære 17&- og 17/3~hydroksy-l4,15-metylenforbindelser anvender man en blanding av kromtrioksyd og vandig svovelsyre i aceton, reduksjonen av de på denne måte dannede ketoner foregår med natriumborhydrid i metanol resp. litiumaluminiumhydrid, litiumtrimetoksyaluminiumhydrid eller litiumtri-(tert-butoksy)-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran.
Med natriumborhydrid oppstår derved i tilfelle reduksjon av l4CK,15c<^metylen-17-ketoner fra østranrekken l4<fc, 15tX-metylen- 17o6- og 17/3-oler i forhold 1 : 1,3»med litiumaluminiumhydrid i forholdet 2,3 : 1. I tilfelle reduksjonen av l4/3,15/3-metylen-17-ketoner fra østranrekken med natriumborhydrid oppstår 14/3,15/3-metylen-17a>- og 17/3-oler i forholdet 1,5 : 1 med litiumaluminiumhydrid i forholdet 1:1.
En variant av fremgangsmåten består i at man gjennomfører omsetningen av ovennevnte 14,15-umettede 17-alko-holer til de respektive 14,15-metylenforbindelser ikke som an-gitt ovenfor, med metylenjodid resp. -bromid og sink-kopper,
men med diazometan og sinkjodid i eter.
Ved denne variant helles den eteriske oppløsning av 14,15-umettede 17-hydroksysteroider som eventuelt kan inne-holde i 17-stilling dessuten alkylsubstituenter ved 0°C til suspensjonen av sinkjodid i eterisk diazometanoppløsning.
De sekundære 14,15-metylen-17-oler acetyleres
i 17-stilling ved hjelp av acetanhydrid-pyrdidin resp. med isocyanater direkte eller i egnede oppløsningsmidler f.eks. benzen, øoverfører i de tilsvarende alkyl- resp. arylaminokarbonyloksyderivater. De tilsvarende 14,15-metylen-17-oler av østranrekken med frie 3-hydroksygrupper overføres i første rekke med fosgen i benzolisk oppløsning i 17_klorkarbonsyre-estere hvorav det ved omsetning med aminer dannes 17-alkyl-resp. arylaminokarbonyloksyderivater. Isoleringen og renfrem-stillingen av de ved fremgangsmåten dannede forbindelser foregår etter de vanlige fremgangsmåter.
De etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen frem-stillbare forbindelser er nye, deres fremstilling er derfor ennu ikke omtalt.
De gunstige biologiske egenskaper av de nevnte forbindelser fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal for-klares nærmere ved eksempel av 3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol (prøvebetegnelse STS 593). Den interseptive virkning av denne forbindelse ved hunnrotter ligger referert til IHE^i størrelsesorden av mestranol. I forhold til etinyløstradiol er den omtrent dobbelt så virksom (tabell 1 og 2).
Med hensyn til de østrogene egenskaper i Allen-Doisy-prøven på.ovarektomierte mus viser ESTS 593 seg
9 ganger svakere enn etinyløstradiol. Den uterotrope virkning på infantile rotter utgjorde bare 7% av denne for standard mestranol (tabell 3), mens de østrogene egenskaper overgikk klomifenzitrat med 1,4 ganger.
Med hensyn til den antigonadotrope aktivitet
på rotter (tabell 4) var den sammenlignet med mestranol ca.
4 ganger svakere virksom. Den effektive dose for HE 50 lå
ved 0,65 mg/kg KM/5d, mens mestranol allerede ved 0,15 mg/kg KM/5d frembragte samme virkning.
Androgene, anabole og antiandrogene virkninger er ikke iakttatt ved STS 593 på infantile hannrotter etter en samlet dose på 0,75 resp. 3,0 mg/dyr, oralt applisert over 6 dager. Likeså viser det seg uvirksomt med hensyn til progestagen aktivitet, viste imidlertid ved 50 mg/kg p.o. administrert på kaniner, antiprogestagene egenskaper. HE på 97,3$ er signifikant (tabell 5).
Således har 3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17/2>-ol i forhold til mesfrEanol en gunstigere dissosiasjon mellom interseptive egenskaper og uønskede (østrogene, antigonadotrope, progestagene) bieffekter. Dessuten viser forbindelsen antiøstrogen og antiprogestagen virkning som er av betydning for den terapeutiske utnyttelse av forbindelsen. I tillegg er detkarakterisert veden gunstig dissosiasjon mellom interseptiv virkning og postimplanta-torisk uønskede fruktbeskadigende egenskaper. Herved er den 6 ganger bedre enn mestranol.
De gunstige biologiske egenskaper av de videre ovenfor nevnte forbindelser er vist i tabell 6. Derved ut-merker 3-metoksy-l4&, 15ct-metylen-østra-l,3,5 (10) -trien-17^3-ol (prøvebetegnelsen STS 651, sammenlign også tabell 2) og 3-metoksy-17a-metyl-l4/3,15/3-metylen-østra-l, 3,5 (10 ) -trien-17|3-ol (prøvebetegnelse STS 68l) seg ved de høyeste interseptive aktiviteter, referert til IHE . Det følger 3-metoksy-l4ct, 15cc-metylen-østra-l, 3, 5 (10) -trien-17otr-ol (prøvebetegnelse STS 652) og 3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17o6-ol (prøvebetegnelse STS 592), idet 3-metoksy-l4oc, 15a-mety-len-østra-l,3,5(10)-trien-17/^-ol virker sterkest uterotropt (tabell 6: Uterotrop aktivitet vist ved dosen som er nødvendig for å fordoble uterusvekten).
3-metoksy-17a-metyl-l4/3,15/4-metylen-østra-lp3,5 (10)-
trien-17p-ol, 3-metoksy-l4a£, 15o&-metylen-østra-l ,3,5(IQ 1-trien-17ce-ol og fremfor alt 3_metoksy-l4/3,15,0-metylen-østra-1,3,5(10)-trien-17a-ol viser tydélig mindre uterotrop virk-
ning. Herav fremgår at 3-metoksy-l4,Q,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17o^ol innen tabell 6 har den gunstigste dissosiasjon mellom ønsket interseptiv og uønsket østrogen virkning på
mus.
På grunn av den gunstige endokrinologiske virk-ningsprofil egner 3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17/^-ol seg fordelaktig som interseptivum. Videre kan denne forbindelse ved sin gode antiøstrogene egenskaper an-vendes som ovulasjonsinduktor og til behandling av hormon-avhengige tumorer.
Forklaringer til tabellene 1, 2 og 6
Som parametere for de fertilitetshemmende egenskaper ble det anvendt graviditets- og implantasjonshemming hvis angivelse foregikk i prosent. GHE^(graviditetshemmings-effekt) og IHE^(implant as j onshemmingsef f ekt) refererer seg til hemmingen av de'''samlede graviditeter resp. implantasjoner, GHE^ og IHE^til hemmingen av de normale graviditeter resp. implantasjoner innen hver gruppe. Som normalt ble det beteg-net graviditeter, når de minst har en normal implantasjon. Beregningen av GHE^, GHE2, IHE^ og IHE^foregikk etter formlene:
n = tall av samlede hunner/gruppe
v = forsøksgruppe
k = kontrollgruppe (sesamolje)
x = antall av alle graviditeter (GHE^) resp. de normale gravide
(GHE2) hunn/gruppe
= midlere antall (x) av alle implantasjoner (IHE^) resp. av normale implantasjoner (IHE2) av hver befruktet hunn innen en gruppe.
Sammenligning av de relativt hyppighet av gravi-ditetene foregikk med RYAN-prøven, sammenlignet antall implantasjoner med Dunn-prøven.
For GHE^og GHE2ble det så vidt mulig bestemt ED (effektiv dose) for HE (hemmingseffekt) 05%, 50% og 95% ved hjelp av probitanalyse. ED 50 for IHE1og IHE2ble fastslått på grafisk måte. Tabellene 1, 2 og 6 viser resultatene.
UtføreIseseksempTer
Eksempel 1
3-metoksy-l4/2>,15/2.-metylen-østra-l ,3,5 (10 )-trien-17/3-ol
a) lg 3-metoksy-østra-l, 3,5(10), l4-tetraen-17/9-ol oppløst i 20 ml etylenglykoldimetyleter og 20 ml dietyleter
dannes med 2 g sink-kopper-par (fremstilt ifølge S. Shank og
H. Schechter, J. Org. Chem. 24 (1959), 1825} og tildryppes 2 ml metylenjodid. Under nitrogen eller argon omrøres i første rekke ved værelsestemperatur og senere ved 40°C til sammen 4 til 6 timer, idet man i løpet av reaksjonen dessuten tilsetter til sammen 1,5 ml metylenjodid og 2 g sink-kopper. Blandingen filtreres deretter, fortynnes med eter eller eter-benzen, vaskes gjentatt med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og vann, den organiske fase tørkes med natriumsulfåt og inndampes, det oljeaktige residuum blandes med petroleter og bringes til krystallisasjon.
Utbytte: 800 mg (75,2$). Smeltepunkt: 137-138°C
(<o>oj<25>+ 119j5° (c = 1; CHC13)
b) 1,5 g aktiv sink-kopper-kompleks (fremstilt ifølge E. LeGoff, J. Org. Chem. _29 (1964), 2049) blandes i 40 ml absolutt eter med 1 ml metylenbromid og oppvarmesuunder nitrogen eller argon til 40°C. Deretter oppløses 1 gg3_metoksy-østra-I, 3,5(10),l4-tetraen-17/3-ol i 5 ml absolutt eter samt ytter-ligere 1,2 ml metylenbromid tilsettes reaksjonsblandingen og omrøres 1^ time ved 40°C. Deretter fortynnes med eter og benzen, filtreres og filtratet vaskes gjentatt med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og vann, den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes.
Den krystallinske utfelling omkrystalliseres fra petroleter og fra metanol.
Utbytte: 745 mg (70 %).
c) 2,4 g sinkjodid suspenderes i 10 ml absolutt eter, suspensjonen avkjøles til 0°C og tildryppes 30 ml 0,5 molar
eterisk diazometanoppløsning. Blandingen inndampes på rota-sjonsfordamper til halve volumet og blandes deretter med 300 mg 3-metoksy-østra-l,3,5(10),l4-tetraen-17p-ol i 10 ml eter. Det omrøres 30 minutter idet reaksjonsblandingen antar værelsestemperatur og deretter ennu fire timer oppvarmet ved 40°C, deretter filtreres, forkynnes med eter og vaskes jgjentatt med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og vann. Det etter inndampning gjenblivende oljeaktige residuum bringes ved behandling med petroleter til krystallisering.
Utbytte: 1,4 g (60 %\
Eksempel 2
3-metoksy-l4øl, 15ot-metylen-østra-l ,3,5 (10. ) -trien-17o(/-ol
1 g 3-metoksy-østra-l,3,5(10) ,l4-tetraen-170t-ol oppløst i 25 ml etylenglykoldimetyleter og 25 ml dietyleter blandes med 3 g sink-kopper-par (tilsvarende eksempel 1) og 3 ml metylenjodid. Det røres under nitrogen eller argon i første rekke ved værelsestemperatur og siden ved 40°C til sammen 2 til 3 timer, blandingen filtreres deretter, fortynnes med eter eller eter-benzen, vaskes gjentatt med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og vann, tørkes med natriumsulfåt og inndampes. Residuet krystalliserer fra petroleter.
Utbytte: 780 mg (73,3$), Smeltepunkt: l43-l45°C
CO p<5>+107,8° (c = 1, CHC13)
Eksempel 3
3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l ,3,5(10) -trien-17a-ol
400 mg 3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17-on oppløst i 300 ml metanol, blandes ved 0°C med 380 mg natriumborhydrid og hensettes natten over ved værelsestemperatur, blandingen inndampes deretter i vakuum til halv-parten og helles i eddiksurt isvann. Utfellingen tørkes og ved preparativ sjiktkromatografi på kiselgel (mobil fase: benzen/aceton 3:2) får man 90 mg 3-metoksy-l4|'3,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17jØ-ol og 210 mg 3-metoksy-l4/3,15/3-mety-len-østra-l, 3,5(10)-trien-1706-ol.
Smeltepunkt 117-119°C. [t*] ^ 5 +104,0° (c = 1, CHCl^)
Eksempel 4
3-metoksy-l4a, 15<X-metylen-østra-l,3,5 (10)-trien-17/3-ol
a) 400 mg 3-metoksy-l4oC,15ot-metylen-østra-13,5(10)-trien-17-on, oppløst i 150 ml metanol, blandes ved 0°C med
400 mg natriumborhydrid og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Blandingen helles i eddiksurt isvann, utfellingen tørkes og ved preparativ sjiktkromatografi på kiselgel (mobil fase: benzen/aceton/metanol 45 : 5 : 1) får man 180 mg 3-metoksy-l4cc, 15otr-metylen-østra-l,3, 5 (10 )-trien-17(X-ol og 220 mg 3-metoksy-l4a,15d/-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol. Smeltepunkt: ll8-120°C, CO ^5 +132,0° (c - 1, CHC13)
b) 100. mg 3-metoksy-l4«,15a-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17-on, oppløst i 12 ml absolutt tetrahydrofuran, blandes med 100 mg litiumaluminiumhydrid ved Q°C og hensettes i lg time ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av eddikester og eter, vaskes med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og vann, de organiske sjikt adskilles, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet gir etter preparativ sjikt-kromatograf i på kiselgel (mobil fase: benzen/aceton/metanol 45 : 5 : 1) 60 mg 3-metoksy-l4a, 15a-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17<X-ol og 26 mg 3-metoksy-l4<£, 15Æ-metylen-østra-l, 3,5 (10 ) - trien-17/3-ol.
Eksempel 5
3-metoksy-1701-metyl-l4ya,15/3-metylen-østra-l ,3,5(10) -trien-np- oi
500 mg 3-metoksy-17a-metyl-østra-l,3,5(10),14-tetraen-17/3-ol oppløst i 12 ml etylenglykoldimetyleter og 12 ml dietyleter blandes med 1,5 g sink-kopper-par (tilsvarende eksempel 1) og 1,5 ml metylenjodid tildryppes. Under nitrogen eller argon omrøres først ved værelsestemperatur og senere ved 40°C til sammen i 2 timer. Deretter filtrerer man blandingen, fortynner med eter og benzen, vasker igjen med mettet ammonium-kloridoppløsning og vann og damper inn den organiske fase. Residuet omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 300 mg ( 60%) , smeltepunkt: 158-l60°C
[ØC}2<5>+120j8° (c = 1, CHC13).
Eksempel 6
3-metoksy-l4^,15/3-metylen-østra-l ,3,5 (10 ) -trien-17-on
1 g 3-metoksy-l4^,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol oppløses i 70 ml aceton og blandes med 2 ml av en oppløsning av 4 g kromtrioksyd, 2 ml konsentrert svovelsyre og 10 ml vann ved værelsestemperatur. Etter 20 minutter helles i vann, utfellingen frasuges, denne vaskes nøytralt og omkrystalliseres etter tørkning fra metanol.
Utbytte: 950 mg ( 95%), smeltepunkt: l60-l62°C
[ CL)<25>+256,7° (c = 1, CHC13)
Eksempel 7
3-metoksy-l4oC,15o(-metylen-østra-l,3,5 (10)-trien-17-on
1 g 3-metoksy-l4(X, 15cc-metylen-østra-l,3,5(10 )-trien-17oC-ol oppløses i 70 ml aceton og blandes med 2 ml av en oppløsning av 4 g kromtrioksyd, 2 ml konsentrert svovel syre og 10 ml vann ved værelsestemperatur. Etter 20 minutter helles det i vann, utfellingen frasuges, denne vaskes nøytral og omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 930 mg (93$), Smeltepunkt: ll4-ll6°C
L(X] p 5 +99,2° (c = 1, CHC13)
Eksempel 8
17drf enylaminokarbonyloksy-14/3,15/3-metylen-østra-l ,3,5(10)-trien-3-metyleter 1 g 3-metoksy-l4/3,15/3-met<y>len-østra-l,3,5(10)-trien-17<X-ol blandes med 2 ml benzen og 1 ml fenylisocyanat ved værelsestemperatur, oppvarmes etter to timershhenstand til 80°C, deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og den gjenblivende olje bringes til krystallisasjon ved utdrivning med heksan og vaskes med heksan og omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 1,1 g (88$), Smeltepunkt: 129-130°C
[oC] p 5 +76,80° (c = 1, CHC13)
Eksempel 9
17/3-f enylaminokarbonyloksy-14/3-15/3-metylen-østra-l, 3,5 (10 ) - trien-3-metyleter 1 g 3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol blandes med 2 ml f enylisocyanat og oppvarmes en time ved 80°C. Man blander med heksan, frasuger dannet kry-stallinsk utfelling, vasker med heksan og omkrystalliserer fra metanol.
Utbytte: 1 g (80$), Smeltepunkt: l85-l87°C
Ml5 +91,4° (c =1,CHC13)
Eksempel 10
17 Ch-f enylaminokarbonyloksy-14/3,15/3-metylen-østra-l, 3, 5 (10 ) - trien-3/3-ol
500 mg 14/3,15/3-metylen-østra-l,3,5(10)-trien-3/3,1706-diol oppløses i 5 ml absolutt tetrahydrofuran blandes med 10 ml av en ca. 20 prosentig oppløsning av fosgen i benzen og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Over-skytende fosgen fjernes ved gjennomblåsing av luft og opp-løsningen inndampes i vakuum. Residuet (600 mg) blandes med en oppløsning av 1,2 ml anilin i 50 ml aceton og hensettes 2\ time ved værelsestemperatur. Endelig helles det inn i
saltsurt vann, idet råproduktet faller ut som man omkrystalliserer fra fuktig isopropanol.
Utbytte: 530 mg (80$), Smeltepunkt: 209,5-211,5°C
[0Up<5>+78,8° (c = 0,1, CHC13)
Claims (10)
1. 3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l ,3,5 (10 )-trien-17p-ol.
2. 3-metoksy-l4a, 15oC_metylen-østra-l, 3 j 5(10 )-trien-1700-O 1.
3. ' 3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l,3,5 (10)-trien-1700-ol.
4 . 3-metoksy-l4<X, 150l-metylen-østra-l ,3,5 (10 ) -trien-17/3 -ol.
5. 3-metoksy-17a-mety 1-14/3,15/3-metylen-østra-l, 3,5 (lo)-trien-17/ 3-ol.
6 . 3-metoksy-l4/3,15/3-metylen-østra-l, 3,5(10) -trien-17-on.
7. 3-metoksy-l4ct, 15c6-metylen-østra-l, 3,5(10 ) - trien-17-on.
8. 17(X-f enylaminokarbonyloksy-l4/5,15/3-metylen-østra-lj 3,5 (10 )-trien-3-metyleter.
9 . 17/3-f enylaminokarbonyloksy-14^, 15/3-metylen-østra-1,3,5(10)-trien-3-metyleter.
10 . 17(X,-f enylaminokarbonyloksy-14/3,15/3-metylen-østra-I, 3,5(10)-trien-3/3-ol.II. Fremgangsmåte til fremstilling av 14,15-metylenderivater fra østranrekken med de generelle formler:
hvori R' betyr H, metyl,
R betyr hydroksyl, acetoksy, arylaminokarbonyloksy, alkylaminokarbonyloksy,
Z betyr H, laverealkyl,
R og Z betyr sammen oksygen
karakterisert ved at A l4,17o&- eller 17/2>-hydroksyf orbindelser fra østranrekken som eventuelt inneholder i 17-stilling dessuten laverealkylgrupper omsettes med dihalogenmetaner og en sink-kopper-par resp. med diazometan og sinkjodid i egnede organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis i etere ved værelsestemperatur til 50°C til likX.,15ot-metylen-17cx-hydroksy eller 14/ 3,15/3 -metylen-17$-hydroksyforbindelser fra østranrekken og de sekundære l4,15~ metylen-17-alkoholer oksyderes ved hjelp av kromtrioksyd og vandig svovelsyre i aceton til 17-ketonene og de på denne måte dannede l4ct, 15<X- resp. 14/ 3,15/ 6-metylen-17-ketoner fra østranrekken reduseres med komplekse metallhydrider til l4oG ,15c3k-metylen-17oc-oler resp. 14/ 3,15/3 -metylen-17/ 3-oler samt idet hver gangsisomere forbindelser l4<£, 15oC-metylen-17/3-oler resp. l4p, 15/3-metylen-17ot-oler, disse blandinger adskilles kromatografisk og de sekundære 14,15-metylen-17-oler fra østranrekken acetyleres etter i og for seg kjente fremgangsmåter i 17-stilling samt overføres i alkyl- resp. arylaminokarbonyl-oksyforbindelsene.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD20632378A DD145919B1 (de) | 1978-06-28 | 1978-06-28 | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792162L true NO792162L (no) | 1980-01-02 |
Family
ID=5513311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792162A NO792162L (no) | 1978-06-28 | 1979-06-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av 14,15-metylenderivater fra oestranrekken |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4231946A (no) |
| JP (1) | JPS559071A (no) |
| BE (1) | BE877197A (no) |
| BR (1) | BR7903124A (no) |
| CA (1) | CA1134346A (no) |
| CS (1) | CS208981B1 (no) |
| DD (1) | DD145919B1 (no) |
| DE (1) | DE2911612A1 (no) |
| DK (1) | DK260579A (no) |
| ES (1) | ES481985A1 (no) |
| FI (1) | FI792032A7 (no) |
| FR (1) | FR2429797B1 (no) |
| GB (1) | GB2027030B (no) |
| HU (1) | HU180482B (no) |
| IT (1) | IT1164106B (no) |
| NL (1) | NL7905020A (no) |
| NO (1) | NO792162L (no) |
| SE (1) | SE7905658L (no) |
| SU (1) | SU1087525A1 (no) |
| YU (1) | YU147479A (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4102244A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Schering Ag | 14,16ss-ethano-15ss, 16(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-cyclo-14ss-estra-1,3,5(10)-triene |
| DE4239945C2 (de) * | 1992-11-27 | 2002-11-28 | Jenapharm Gmbh | 14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4239946C2 (de) * | 1992-11-27 | 2001-09-13 | Jenapharm Gmbh | Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4322186A1 (de) * | 1993-07-03 | 1995-01-12 | Jenapharm Gmbh | Oral estrogen wirksame Ester des 14alpha, 15alpha-Methylen-estradiols |
| DE4326240A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Schering Ag | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
| DE4338314C1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-03-30 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie radikalvermittelter Zellschädigungen |
| DE4447715C2 (de) * | 1994-08-09 | 1998-02-05 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Behandlung von Prostatakarzinomen |
| DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4441462C1 (de) * | 1994-11-22 | 1996-05-23 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zur stereoselektiven Reduktion von 17-Oxo-Steroiden |
| DE19537626A1 (de) * | 1995-10-10 | 1997-04-17 | Jenapharm Gmbh | Steroide mit einer 14, 15-Methylengruppe |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| US6593321B2 (en) * | 2001-06-11 | 2003-07-15 | Southwest Foundation For Biomedical Research | 2-alkoxyestradiol analogs with antiproliferative and antimitotic activity |
| US20120225849A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-06 | The University Of Kansas | 2-Methoxyestradiol (2-ME2) Prodrug with Enhanced Bioavailability for Prophylaxis or Treatment of Cancerous or Non-Cancerous Condition |
| DE102012016476A1 (de) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Max Franz | Chirale Azetidincarbonsäure-Derivate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232963A (en) * | 1963-09-30 | 1966-02-01 | Tufts College | 16,16-ethylenetestosterone derivatives |
| NL125069C (no) * | 1963-12-24 | |||
| DE1288086B (no) * | 1963-12-26 | 1969-01-30 |
-
1978
- 1978-06-28 DD DD20632378A patent/DD145919B1/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-24 DE DE19792911612 patent/DE2911612A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-21 BR BR7903124A patent/BR7903124A/pt unknown
- 1979-06-14 GB GB7920725A patent/GB2027030B/en not_active Expired
- 1979-06-21 DK DK260579A patent/DK260579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-22 BE BE0/195906A patent/BE877197A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 YU YU01474/79A patent/YU147479A/xx unknown
- 1979-06-22 US US06/050,998 patent/US4231946A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-25 IT IT49530/79A patent/IT1164106B/it active
- 1979-06-26 FR FR7916427A patent/FR2429797B1/fr not_active Expired
- 1979-06-27 JP JP8124079A patent/JPS559071A/ja active Pending
- 1979-06-27 CS CS794438A patent/CS208981B1/cs unknown
- 1979-06-27 SE SE7905658A patent/SE7905658L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-06-27 FI FI792032A patent/FI792032A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-27 NO NO792162A patent/NO792162L/no unknown
- 1979-06-27 NL NL7905020A patent/NL7905020A/nl unknown
- 1979-06-27 SU SU792781813A patent/SU1087525A1/ru active
- 1979-06-27 CA CA000330690A patent/CA1134346A/en not_active Expired
- 1979-06-27 ES ES481985A patent/ES481985A1/es not_active Expired
- 1979-06-27 HU HU79JE878A patent/HU180482B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2429797B1 (no) | 1981-02-27 |
| BR7903124A (pt) | 1981-01-13 |
| JPS559071A (en) | 1980-01-22 |
| NL7905020A (nl) | 1980-01-03 |
| HU180482B (en) | 1983-03-28 |
| DD145919B1 (de) | 1982-06-30 |
| FI792032A7 (fi) | 1981-01-01 |
| IT1164106B (it) | 1987-04-08 |
| YU147479A (en) | 1982-10-31 |
| SE7905658L (sv) | 1979-12-29 |
| DK260579A (da) | 1979-12-29 |
| SU1087525A1 (ru) | 1984-04-23 |
| FR2429797A1 (no) | 1980-01-25 |
| GB2027030B (en) | 1982-09-02 |
| DE2911612A1 (de) | 1980-01-10 |
| DD145919A1 (de) | 1981-01-14 |
| ES481985A1 (es) | 1980-07-01 |
| CS208981B1 (en) | 1981-10-30 |
| BE877197A (fr) | 1979-10-15 |
| CA1134346A (en) | 1982-10-26 |
| GB2027030A (en) | 1980-02-13 |
| US4231946A (en) | 1980-11-04 |
| IT7949530A0 (it) | 1979-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO792162L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 14,15-metylenderivater fra oestranrekken | |
| US2705237A (en) | Process for producing steroid trienes | |
| Nussim et al. | The hydration of unsaturated steroids by the Brown hydroboration reaction. I. Monounsaturated steroids | |
| NZ223924A (en) | 19,11beta-bridged steroids and pharmaceutical compositions | |
| HU191131B (en) | Process for preparing 13-alpha-alkyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| Smith et al. | 856. Totally synthetic steroid hormones. Part II. 13β-Alkylgona-1, 3, 5 (10)-trienes, 13β-alkygon-4-en-3-ones, and related compounds | |
| EP0156284B1 (de) | 17-Substituierte Estradiene | |
| US3385871A (en) | Halogenated cyclopropyl and cyclopropenyl estratrienes and process for their preparation | |
| WO1988001275A1 (fr) | 14,17beta-ETHANO-14beta-ESTRATRIENES ET ESTRATETRAENES, PROCEDE POUR LEUR FABRICATION ET PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT | |
| WO1991001994A1 (de) | 11β-SUBSTITUIERTE 16α,17α-METHYLEN-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE | |
| DE3619413C2 (de) | 9alpha, 10alpha-Methylen-Estrene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| GB1566959A (en) | D-homosteroids | |
| DE1493165C3 (de) | 1 -Hydroxyöstradiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel | |
| NO135527B (no) | ||
| US3839420A (en) | 16,17-seco-delta4 and delta5(10)steroids | |
| DE2207421C3 (de) | 15&alpha;, 16&alpha; -Methylen-4-östren-17&beta; -ole bzw. -acylate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3169957A (en) | Triterpenoid acid derivatives and compounds produced therefrom | |
| US3041359A (en) | 2, 2-dialkyl androgenic type hormones | |
| US3450720A (en) | 3-difluoromethylene steroids | |
| US3467652A (en) | Synthesis of gonane derivatives | |
| CH374654A (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern | |
| US2715637A (en) | Process for producing detla4-3-ketosteroids and intermediates thereof | |
| US3686226A (en) | 17-oxygenated-2-oxaestra-1(10),4-dien-3-ones and compounds corresponding | |
| US3658853A (en) | 17alpha-(2-alkynyl)-11beta-methylestra-1 3 5(10)-triene-3 17beta-diols and esters thereof | |
| US3564027A (en) | Novel 1-methyl-oestrene compounds |