CH374990A

CH374990A - Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen

Info

Publication number: CH374990A
Application number: CH876163A
Authority: CH
Inventors: Arnold Herbert; Kuehas Engelbert; Brock Norbert
Original assignee: Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date: 1957-06-29
Filing date: 1958-06-27
Publication date: 1964-02-15
Also published as: DE1052982B; CH371112A

Description


  



  Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur r Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen.



   Im Schweizer Patent Nr. 371112 sind basische Ather entsprechend der Formel I beschrieben :
EMI1.1     
 worin Ri für Wasserstoff oder ein Halogen,   vorzwgs-    weise Chlor, steht,   R2    und R3 f r Wasserstoff oder niede, re Alkylreste mit 1-2   C-Atomen sttehen, woKi    mindestens einer dieser beiden Reste jedoch einem Alkylrest der erwÏhnten Art bedeutet, R4 f r   -CH=CH-oder-CH2-CH2-steht    und   R5    f r eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste je 1-2 C Atome enthalten, oder f r einen 5- oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden und über das Stick  stoffatom    gebundenen heterocyclischen Rest steht.



   Es wurde   nunmehr gefunden, dass quatemäre    Ammoniumverbindungen dieser basischen ¯ther ebenfalls eine hohe. spasmolytische Wirksamkeit besitzen. Die gemäss der Erfindung herzustellenden quaternÏren Ammoniumverbindungen entsprechen der allgemeinen Formel II :
EMI1.2     
 worin R6 f r Wasserstoff oder ein Halogen,   vorzugs-    weise Chlor, steht, R7 und R8 f r Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1-2 C-Atomen stehen, wobei mindestens einer dieser beiden Reste jedoch einen Alkylrest der erwÏhnten Art bedeutet, R9 f r -CH=CH- oder -CH2-CH2- steht, R10 und R11  Alkylreste mit 1-2 C-Atomen oder zusammen mit t dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Rest darstellen, R12 Alkylreste mit   1-4    C-Atomen und X ein Halogenatom sind.



   Als   5-oder 6gliedriger, ein Stickstoffatom ent-    haltender heterocyclischer Rest   kommt bevorzugt dex      Piperidisno-, Morpholino-und Pyrrolidinorest    in B. e  tracht. R12    ist bevorzugt Methyl oder Äthyl.



   Die neuen Verbindungen der Formel II werden erfindungsgemäss hergestellt, indem ein basischer ¯ther der obigen Formel I   vorzugsweise in Gegen-    wart eines organischen Lösungsmittels mit einem Halogenalkyl mit 1-4   C-Atomen, vorzugsweise unter    Erhitzen, umgesetzt wird und die   gebildete quater-      näne    Ammoniumverbindung aus dem Reaktions  gemasch isoliert wird.   



   Die neuen Produkte besitzen eine ausgeprägte e Papaverinwirkung, verbunden mit einer guten anti  cholinergischen    Wirkung. Die folgende Tabelle zeigt einen Vergleich mit quaternären Verbindungen be  kannter    Produkte ähnlicher Konstitution. Die in der Tabelle angeführten,   erfindu. ngsgemäss hergestellten    Produkte entsprechen der Formel III
EMI2.1     

Die jeweilige Bedeutung R6, R7, R8 und R13 ist in den ersten vier Reihen der Tabelle angegeben.

   Die Reihe V der Tabelle zeigt den anticholinergischen Aktivitätsindex im Vergleich zu   Atropin    (= 1), gemessen am Carbaminoylcholinchlorid-Krampf unter   Verwendung einer Konzentration von 10-7 g/ml.    Die Reihe VI der Tabelle zeigt die   myotrope    Wirkung im Vergleich zu Papaverin (=   1),    gemessen unter Verwendung einer Konzentration von 4 . 10-4 BaCl2 g/ml.



  Die Reihe VII, der Tabelle zeigt die   Histamin-antago-    nistische Wirkung im Vergleich zu   Diphenhydramin      (=      1),    gemessen in einer Konzentration von 1 . 10-6 Histamn g/ml.



  Tabelle
EMI2.2     

  <SEP> R8 <SEP> R13 <SEP> V <SEP> VI <SEP> VII
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> Dimethylamino-brom-Ïthylat <SEP> 1,2 <SEP> 1,1 <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> H <SEP> H <SEP> CH9 <SEP> Dimethylamino-jod-Ïthylat <SEP> 1,2 <SEP> 0,5 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Dimethylamino-jod-methylat <SEP> 0,8 <SEP> 0,7 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb>   H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Pipfrldino-brommethylat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 0,    <SEP> 03
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Dimethylamino-jod-methylat <SEP> 1,0 <SEP> 0,1 <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> DiÏthylamino-jod-methylat <SEP> 3,0 <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 008
<tb> 
Alle Versuche wurden am isolierten Meerschwein  chendarm ausgeführt.   



   Die Tabelle zeigt, dass die neuen Produkte eine Papaverinwirkung besitzen, die 10-bis 20fach grösser ist als die Papaverinwirkung der vorbekannten Produkte, bei denen R7 und   R8    für Wasserstoff stehen.



  Die   anticholinergische    Wirkung der neuen Produkte ist etwa gleich gross wie die des Atropins.



   Beispiel 1  ¯-Dimethylamino-Ïthyl-(6-methyl-2,5-endomethylen  ?3-tetrahydrobenzhydryl)-Ïther-jod-methylat
28, 5 g (0, 1 Mol) ¯-DimethylaminoÏthyl-(6-methyl2, 5-endomethylen-?3-tetrahydrobenzhydryl)-Ïther werdenin 75 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit
14, 2 g (0, 1 Mol) Methyljodid versetzt. Nach 24 Stunden werden 250 ml absoluter Ather zugegeben, das ausgefallene Salz abgesaugt und aus Aceton oder
EssigsÏureÏthylester umkristallisiert. Fp 175-184¯C.



   Ausbeute : 50-60   11/o,    der Theorie.



   Beispiet 2     ¯-Piperidino-Ïthyl-(&alpha;-methyl-2,5-endomethylen-?3-    tetrahydrobenzhydryl)-Ïther-brom-methylat
32, 5   g ¯-Piperidino-Ïthyl-(&alpha;-methyl-2,5-endo-       methylen-ds-tetrahydro-benzhydxyl)-äther werden in       100      mlEssigsäuTeäfhylestergelöst,    mit 19 g   Methyl-    bromid versetzt und 5 Minuten zum Sieden erhitzt.



   Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Salz abge saugt und aus Aceton unter Zusatz von etwas Alkohol umkristallisiert.



   Fp   220-222  C.   



   Analog den   Beispielenlund    2 wurden aus den entsprechenden tertiären Basen die folgenden   Quar-       tärsalze    hergestellt : 
EMI3.1     
 
EMI4.1

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirksamer Verbindungen der Formel II EMI4.2 worin R6 für Wasserstoff oder ein Halogen steht, R7 und R8 fiir Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1-2 C-Atomen stehen, wobei mindestens einer dieser beiden Reste jedoch einen Alkylrest der erwähnten Art bedeutet, Rg für-CH=CH-oder -CH2-CH2- steht, R10, und R11 Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an, das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Rest darstellen, R12 Alkylreste mit 1-4 C-Atomen und X ein Halogenatom sind, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel I EMI4.3 mit einem Halogenalkyl mit 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter ErwÏrmen durchgeführt wird.