CH651289A5 - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. - Google Patents
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-i5 Propionsäure der Formel I
.CH—COOH
20
CH,
[I]
25 Das Verfahren, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
SCHEMA
A)
optische Auflösung
B)
.CH— COOH
CH,
Hai
Dehalogenierung
• CH —COOH
CH,
III
Hai = Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor.
Entsprechend der Stufe A erfolgt die optische Auflösung des racemischen Gemisches von 2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren über die Bildung der Salze der beiden Isomeren mit optisch aktiven organischen Basen, wobei die verschiedenen Löslichkeiten dieser Salze in vorbestimmten Lösungsmittelsystemen ausgenützt werden.
Verschiedene optisch aktive organische Basen sind aus der Literatur bekannt, welche sich mehr oder weniger befriedigend zur Auflösung von Gemischen der d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren in die entsprechenden optischen Antipoden verhalten. Als Beispiel wurden Alkalo-ide, wie Chinonidin, oder andere Basen, wie a-Phenyl-äthyl-amin oder Dehydroabiäthylamin, in derartigen Operationen in grossem Ausmass verwendet, doch wurden konkrete Bei-
55 spiele für die optische Auflösung von Gemischen der d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren in der Literatur bisher nie beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass, um ' die gewünschte d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-6o propionsäure der obigen Formel III in hohen Ausbeuten und hoher optischer Reinheit zu erhalten, ganz spezielle Bedingungen notwendig sind, sowohl inbezug auf das Auflö-sungsmittel, wie auch inbezug auf das zu verwendende Lösungsmittel. So wird eine ausgezeichnete Trennung durch 65 Verwendung von N-Methyl-D-glucamin als Auflösungsmittel und von einem Lösungsmittelsystem, welches Toluol und Methanol in verschiedenen Volumverhältnissen enthält, erzielt.
651 289
In der Praxis wird die optische Auflösung gemäss Stufe A des obigen Schemas im allgemeinen durchgeführt durch Auflösen oder Suspendieren in einem Lösungsmittelsystem bestehend aus einem Gemisch von Toluol und Methanol, vorzugsweise in Volumverhältnissen von Toluol/Methanol = 4/1 oder 3/1, einer molaren Menge eines praktisch racemischen Gemisches von d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren, vorzugsweise der d- und l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren, einer halben molaren Menge oder eines geringen Überschusses über diese Menge an N-Methyl-D-glucamin und einer optisch inaktiven organischen oder anorganischen Base, wie z.B. Triäthyl-amin oder Natrium- oder Kaliumhydroxid. Das derart erhaltene Reaktionsgemisch wird im wesentlichen bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird, welche sodann mit einer kleinen Menge eines zuvor gebildeten N-Methyl-D-glucaminsalzes der d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, vorzugsweise im Salz der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, geimpft wird, um die Ausfallung des gewünschten d-Isomers (als N-Methyl-D-glucaminsalz) der Formel III zu begünstigen. Dies wird mit Vorteil auch erzielt durch Erhitzen der dichten Suspension, welche sich nach der Impfung bildet, auf eine Temperatur zwischen etwa 40 und etwa 65 °C, vorzugsweise etwa 55 °C, und Abkühlenlassen der erhaltenen Lösung auf etwa Zimmertemperatur.
Der erhaltene Niederschlag, welcher, wie oben erwähnt, aus dem N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, vorzugsweise dem Salz der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure besteht, wird sodann auf bekannte Weise mit einer starken Mineralsäure, z.B. bei Zimmertemperatur, behandelt, um die gewünschte Substanz der Formel III zu ergeben, in welcher Hai vorzugsweise ein Bromatom bedeutet.
Die Ausbeute dieser Stufe ist im allgemeinen höher als 90% (berechnet über die molare Menge an d-Isomer, welche im Ausgangsgemisch enthalten ist), wobei das erhaltene d-Isomer praktisch frei vom 1-Isomer vorliegt. So kann das d-Isomer der Formel III der Dehalogenierungsreaktion gemäss Stufe B des obigen Schemas unterworfen werden, ohne irgend einer weiteren Reinigung durch Umkristallisation oder ähnlichen Verfahren zu bedürfen.
Stufe B des obigen Reaktionsschemas wird durchgeführt durch Behandlung einer molaren Menge der d-2-(5-Halo-gen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, vorzugsweise der 5-Bromverbindung, mit einem geeigneten Hydrierungssystem, um das Halogen in 5-Stellung zu entfernen. Dieses Hydrierungssystem kann verschiedener Art sein. Ein geeignetes Hydrierungssystem ist beispielsweise ein Hydrierungskatalysator, wie Palladium-auf-Kohle oder fein verteiltes Palladiumdioxid allein oder im Gemisch mit einem gemischten Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid. Andere Hydrierungssysteme, welche befriedigende Resultate ergeben haben, umfassen ein Gemisch in verschiedenen Verhältnissen eines gemischten Metallhydrides und eines Salzes eines Transitions-metalles, z.B. Natriumborhydrid und Kupfersulfat-pentahy-drat, Natriumborhydrid und Nickelsulfat, Natriumborhydrid und Kobaltsulfat und dergleichen. Ein anderes geeignetes Hydrierungssystem besteht aus Devarda-Legierung,
d.h. einer Legierung, welche 50 Gewichtsteile Kupfer, 45 Gewichtsteile Aluminium und 5 Gewichtsteile Zink enthält, in Gegenwart eines gemischten Metallhydrides. Ein weiteres geeignetes Hydrierungssystem, welches die besten Resultate .5 sowohl inbezug auf die Endausbeuten an gewünschtem Produkt, wie auch bezüglich der Problemlosigkeit der Reaktionsabläufe ergab, besteht aus einer Nickel-Aluminium-Legierung, im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von 50: 50, und Hydrazinhydrat, oder Raney-Nickel und Hy-io drazinhydrat, in verschiedenen Verhältnissen.
In der Praxis wird die Dehalogenierungsreaktion (Stufe B des obigen Schemas) durchgeführt durch Inberührung-bringen, unter alkalischen Bedingungen, einer Menge der d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, vor-15 zugsweise der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propion-säure, mit einer geeigneten Menge von einem der oben erwähnten Hydrierungssysteme. Im allgemeinen wird diese Menge derart ausgewählt, dass ein vollständiger Ersatz des Halogenatoms in 5-Stellung der Verbindung der obigen For-2o mei III durch ein Wasserstoffatom erfolgt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 100 °C durchgeführt, doch wurde festgestellt, dass ein niedrigerer Temperaturintervall zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 50 °C besser geeignet ist, wenn eine 50/ 25 50 (bezogen auf Gewicht) Nickel/Aluminium-Legierung und Hydrazinhydrat oder Raney-Nickel und Hydrazinhydrat als Hydrierungssystem verwendet werden. Eine Dauer zwischen etwa 1 und etwa 4 Stunden ist im allgemeinen genügend, um die Reaktion zu vollenden.
30 Die Stufe B ergibt im allgemeinen quantitative Ausbeuten und das erhaltene Endprodukt, d.h. d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, weist eine spezifische Drehung auf, welche vollständig mit den im Addendum 1978 der British Pharmacopeia von 1973 festgehaltenen Standard-Werten 35 übereinstimmt. Berücksichtigt man, dass auch die Ausbeuten der Stufe A nie unter 90% fallen (berechnet über die Menge an d-Isomer, welche im Ausgangs-dl-Gemisch vorhanden ist), so ergibt sich, dass die vorliegende Erfindung ein neues und nützliches Verfahren zur Herstellung einer 40 wertvollen pharmazeutischen Verbindung, nämlich der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ergibt.
Die Ausgangsverbindung der Formel II, nämlich d,l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Eines dieser 45 Verfahren umfasst einen mehrstufigen Weg, welcher von 1-Halogen-2-methoxy-naphthalin der Formel IV
50
[IV]
Hai ausgeht, in welcher Hai ein Halogenatom darstellt, und das folgende Reaktionsschema durchläuft.
REAKTIONSSCHEMA
Friedel-Craf t
CH—COOEt
Hai
Hai
Et = C2H5
5
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Vili
So wird gemäss dem obigen Schema die Verbindung IV mit einem molaren Überschuss an Aeetylchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 10 °C in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffes als Reaktionslösungsmittel umgesetzt. Dies sind typische Friedel-Craft-Reaktionsbe-dingungen, obwohl mit Vorteil kein Nitrobenzol als Reaktionslösungsmittel verwendet wird. Ferner werden höhere Ausbeuten an acetylierter Verbindung beobachtet. Das derart erhaltene 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxy-naphthalin wird in die Verbindung VI umgewandelt durch eine Darzen-Reaktion, und die erhaltene Verbindung wird zuerst bei Zimmertemperatur während etwa 46 Stunden mit Hilfe einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxides hydroly-siert und anschliessend zur Verbindung VII, d.h. d,l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionaldehyd, decarb-
oxyliert. Die folgenden Stufen umfassen die Bildung des Oxims der Formel VIII durch Behandlung des Aldehydes 25 der Formel VII mit Hydroxylaminhydrochlorid und die anschliessende Behandlung des Oxims mit Hilfe eines stark alkalischen Mittels, wie z.B. Kaliumhydroxid, in Gegenwart von Äthylenglykol bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 140 °C während einer Dauer zwischen etwa 5 und etwa 8 3o Stunden.
Die Ausbeuten dieses mehrstufigen Verfahrens sind praktisch quantitativ. Eine andere nützliche Methode zur Herstellung der Ausgangsverbindung d,l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure umfasst die Hydrolyse 35 unter milden alkalischen Bedingungen einer Verbindung der Formel IX
Hai
CH— COOCH2CH2Hal'
CH,
[IX]
nämlich d,l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propion-säure-halogen'-äthylester, in welcher Hai und Hai' unabhängig voneinander ein Halogenatom darstellt. Die Verbindung der Formel IX wird ihrerseits hergestellt, wie in der Europäischen Offenlegungsschrift No. 35 305 beschrieben. Andere offensichtliche Methoden zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II fallen innerhalb des Schutzbereiches der vorliegenden Erfindung.
Die folgenden Beispiele dienen dem besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II, in welcher Hai ein Bromatom darstellt, nämlich d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
A] 2-Acetyl-5-brom-6-methoxy-naphthalin (Verbindung V)
Eine Suspension von 43 g wasserfreiem A1C13 und 24,6 g (0,313 Mol) Acetylchlorid in 200 ml 1,2-Dichloräthan von 10 C wurde auf 0 °C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 59,25 g (0,250 Mol) l-Brom-2-meth-50 oxy-naphthalin in 150 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Die erhaltene Lösung wurde während 15 Minuten gerührt und anschliessend in eine kalte Lösung von 300 ml Wasser und 100 ml 2N Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zuerst mit 100 ml IN Salzsäure und dann mit 55 100 ml Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und der erhaltene Rückstand sodann aus 2-Butanol kristallisiert. Ausbeute: 68,11 g (98%).
B] d,l-5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl-propion-60 aldehyd (Verbindung VII)
Ein Gemisch von Natrium-2-butoxid (hergestellt aus 9,28 g Natrium in 164 ml 2-Butanol) und 120 ml Toluol, welches auf 10 °C gehalten wurde, wurde mit 55,8 g (0,2 Mol) der unter A] erhaltenen Verbindung und 42,4 ml Äthylchlor-65 acetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde während 3 Stunden bei 10 °C gerührt, dann mit 200 ml Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt und unter starkem Rühren mit einer Lösung von 45 g 85%igem Kaliumhydroxid
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versetzt. Nach dem Rühren während 5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde ein fester Niederschlag erhalten, welcher abfiltriert, mit 100 ml einer 50/50 (Vol./Vol.) Toluol/2-Buta-nol-Mischung gewaschen und in 200 ml Wasser suspendiert wurde. Die wässerige Suspension wurde 1 Stunde auf 100 °C erhitzt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt, wobei 57 g (fast quantitative Ausbeute) der Verbindung VII erhalten wurden.
C\ d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionaldoxim (Verbindung VIII)
49,8 g (0,170 Mol) des Aldehydes VII wurden bei Zimmertemperatur in 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 13,9 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml Wasser versetzt wurde, wobei das pH des Reaktionsgemisches mit Hilfe einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat zwischen 6 und 7 gehalten wurden. Das erhaltene Gemisch wurde während 30 Minuten gerührt, wobei die Titelverbindung ausfiel und abfiltriert wurde.
Nach dem Einengen der Chloroformmutterlaugen wurde eine weitere Menge der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 50,25 g (96%).
D] d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (Verbindung II)
Eine Lösung von 22,3 g 85%iges Kaliumhydroxid in 55 ml Äthylenglykol wurde auf 70 °C erhitzt und anschliessend mit 45 g (0,146 Mol) des unter C] erhaltenen Oxims versetzt. Die Lösung wurde sodann während 7 Stunden auf 120 °C erhitzt, dann auf 90 °C gekühlt und mit 450 ml Wasser versetzt. Nach der Extraktion mit 300 ml (2 x 150 ml) Methylenchlorid wurde die wässerige Phase zuerst auf 90 °C erhitzt und anschliessend mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt. Die erhaltene Suspension wurde auf 25 °C gekühlt, abfiltriert und der erhaltene Feststoff gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 45 g (98%) an d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 2
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II, in welcher Hai ein Bromatom bedeutet, nämlich d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
37,4 g (0,0903 Mol) d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naph-thyl)-propionsäure-2-bromäthylester wurden in 100 ml Methanol und 27,5 ml Wasser suspendiert, die erhaltene Suspension mit 12,5 g 90%igem Kaliumhydroxid versetzt und das Ganze auf 30 °C erwärmt. Das Gemisch wurde während 2 Stunden kräftig gerührt, worauf es auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 100 ml Wasser aufgenommen wurde. Die wässerige Lösung wurde mit 150 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen, der pH-Wert sodann durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure bei 50 °C auf etwa 2 eingestellt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 27,3 g (98%) der Titelverbindung.
Beispiel 3
d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure In einen Kolben, welcher 360 ml Toluol, 90 ml Methanol und 26 ml Triäthylamin enthielt, wurden 116 g (0,376 Mol) d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und 36,5 g (0,186 Mol) N-Methyl-D-glucamin bei Zimmertemperatur unter Rühren zugesetzt. Die derart erhaltene klare Lösung wurde sodann mit 0,5 g des N-Methyl-D-glucaminsal-zes der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure geimpft, und nach 30 Minuten bildete sich eine dichte Suspension. Diese Suspension wurde auf 55 °C erhitzt und langsam auf 20 °C abgekühlt, worauf sie filtriert wurde und der erhaltene Feststoff mit 180 ml eines Gemisches von Toluol und Methanol im Volumverhältnis 80:20 gewaschen wurde.
Der nasse Feststoff wurde in 500 ml Wasser und 600 ml Äthylacetat gelöst, das pH der Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf 3 eingestellt, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum zur Trockene verdampft. Ausbeute: 56,26 g (97% der Theorie) an d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure,
[a] 20578 = +47,5° (C = 0,5% in CHC13).
Beispiel 4
d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure Eine Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wurde mit 33,5 g (0,109 Mol) d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und 2 g 5%igem Palladium-auf-Kohle versetzt. Die Reaktionstemperatur wurde auf 50 °C gebracht, worauf eine Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 30 ml leicht alkalischem Wasser tropfenweise im Laufe einer Stunde zugesetzt wurde. Nach dem Rühren während 15 Minuten und dem Abkühlen auf 30 °C wurde der Katalysator durch Filtration über «Dicalite» entfernt und das Filtrat mit 100 ml Äthylacetat versetzt. Das pH der Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 3 eingestellt, worauf die organische Phase abgetrennt, mit Wasser neutralgewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 23,7 g (95% der Theorie) an d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, [a?°D= +65,5° (C = 1% in CHC13), Schmelzpunkt =154 bis 155 °C.
Beispiel 5
d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure Eine Lösung von 2,5 g Kupfersulfat-Pentahydrat, 12,5 g 90%igem Kaliumhydroxid und 30,9 g (0,1 Mol) d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 150 ml Wasser wurde zuerst mit 1 g Kohle und anschliessend tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in 40 ml schwachalkalischem Wasser versetzt. Während des Zusatzes des ersten Drittels dieser Natriumborhydridlösung wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf 80 °C erhöht, worauf weitere 3,1 g 90%iges Kaliumhydroxid zugesetzt und die restliche Natriumborhydridlösung wurde im Laufe von etwa 2 Stunden bei derselben Temperatur zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch während weiteren 30 Minuten gerührt, auf 30 °C gekühlt und der Katalysator abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde auf 50 °C erhitzt, das pH mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt und die Lösung auf 20 °C gekühlt, wobei sich ein Feststoff bildete, welcher abfiltriert, mit Wasser neutralgewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: 22,4 g (97% der Theorie), [a]20D = + 66° (C = 1% in CHC13). Schmelzpunkt = 154 bis 155 °C.
Beispiel 6
d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure Ein Gemisch von 25 ml einer 40%igen wässerigen Lösung (Gewicht/Volumen) von Natriumhydroxid und 150 ml Wasser wurde auf 40 °C erwärmt und mit 30,9 g (0,1 Mol) d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure versetzt. Nach 5 Minuten wurde eine klare Lösung erhalten, welche unter Stickstoffatmosphäre mit 1,2 g einer 50%igen wässerigen Suspension von Raney-Nickel versetzt wurde. Die Reaktionstemperatur wurde auf 50 °C gebracht, worauf eine Lösung von 4 ml 100%igem Hydrazinhydrat in 40 ml Wasser tropfenweise im Laufe von etwa 90 Minuten zugesetzt wurde. Nach dem Kühlen und Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat mit 150 ml Wasser versetzt, die erhaltene Lösung auf 80 °C erhitzt und das pH mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt. Nach dem Kühlen auf Raumtem6
s
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peratur bildete sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert, mit Wasser neutralgewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: 22,5 g (98% der Theorie).
[a]20D = + 68,4° (C = 1% in CHC13). Schmelzpunkt: 155 bis 156°C.
Beispiel 7
d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure 11,4 Liter Wasser, 1,7 kg einer wässerigen 40%igen Lösung (Gewicht/Volumen) Natriumhydroxid und 1,560 kg d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden in einen 34 Liter Tank gegossen und die erhaltene Lösung unter Stickstoffatmosphäre auf 50 °C erwärmt und mit 60 g einer 50/50 (Gewicht/Gewicht) Nickel/Aluminium-Legierung versetzt. Nach dem Rühren während 20 Minuten bei derselben Temperatur wurde eine Lösung von 0,128 Litern 100%igem Hydrazinhydrat in 1,28 Liter Wasser tropfenweise im Laufe von 2 Stunden unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde während weiteren 30 Minuten fortgesetzt, worauf nach Zusatz von 80 g «Dicalite» und Einstellung des pH auf 9 mit Hilfe von konzentrierter Salzsäure, das Ganze filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf 80 °C erwärmt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt, auf 35 °C gekühlt und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Nach dem Waschen mit Wasser bis zur Neutralität und dem Trocknen wurden 1,140 kg der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 98% der Theorie. [ ]20D = + 67° (C = 1% in CHC13). Schmelzpunkt: 155 bis 156°C.
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Claims (13)
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- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch von d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren ein annähernd racemi-sches Gemisch ist.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel ICH— COOHCH.[I]
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass für jede molare Menge an annähernd racemi-schem Gemisch von d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren etwa die halbe molare Menge an N-Methyl-D-glucamin verwendet wird.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Hai ein Bromatom bedeutet.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch von Toluol und Methanol ein Gemisch von 4/1 oder 3/1 (Vol./Vol.) ist.[X]mit etwa der halben molaren Menge an N-Methyl-D-gluca-45 min in Gegenwart eines Gemisches von Toluol : Methanol im Volumverhältnis 4: 1 als Reaktionslösungsmittel und ferner in Gegenwart von etwa der halben molaren Menge an Triäthylamin bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 55 °C umsetzt, das weniger lösliche N-Methyl-D-50 glucaminsalz des d-Isomers gewinnt, dieses Salz mit einer starken Mineralsäure in Berührung bringt, wodurch die Verbindung d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel XI5560 CH30CH—COOH[XI]65 erhalten wird, welche einer katalytischen Dehalogenierung durch Behandlung mit einem Hydrierungssystem, welches fähig ist, einen vollständigen Ersatz des Halogenatoms in 5-Stellung durch ein Wasserstoffatom zu erzielen, unterworfen651 289wird, wobei dieses Hydrierungssystem ausgewählt ist aus 5% Palladium/Kohle und Natriumborhydrid, Kupfersulfat-pentahydrat und Natriumborhydrid, Nickel-Aluminium-Legierung und 100% Hydrazinhydrat, Raney-Nickel und 100% Hydrazinhydrat, in einem alkalischen Medium bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100 °C während einer Dauer zwischen 1 und 4 Stunden.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur, bei welcher die optische Auflösung durchgeführt wird, zwischen Zimmertemperatur und 55 °C liegt.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrierungssystem ausgewählt ist aus Gemischen von Palladium/Kohle oder Platindioxid und gemischten Metallhydriden, Gemischen aus einem gemischten Metallhydrid und einem Salz eines Transitionsmetalles, Gemischen aus Devarda-Legierung und einem gemischten Metallhydrid, Raney-Nickel und Hydrazinhydrat, Nickel/ Aluminium-Legierung und Hydrazinhydrat.
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrierungssystem Palladium/Kohle und Natriumborhydrid ist.
- 9. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrierungssystem Kupfersulfat-Pentahy-drat und Natriumborhydrid ist.
- 10. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrierungssystem Raney-Nickel oder eine 50/50 (auf Gewicht bezogen) Nickel-Aluminium-Legierung und Hydrazinhydrat ist.10dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren der Formel IICH— COOH1520[II]Hai25in welcher Hai ein Halogenatom darstellt, mit N-Methyl-D-glucamin in einem Lösungsmittelsystem, ausgewählt aus den Gemischen von Toluol und Methanol in verschiedenen volu-metrischen Verhältnissen, in Gegenwart einer optisch inaktiven organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 65 °C umsetzt, das weniger lösliche N-Methyl-D-glucaminsalz der d-Isomers gewinnt, dieses Salz mit einer starken Mineralsäure in Berührung bringt, wobei die Verbindung d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel IIICH—COOH30
- 11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehalogenierungbei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 50 °C durchgeführt wird, wenn Raney-Nickel oder eine Nickel-Aluminium-Legierung und Hydrazinhydrat als Hydrierungssystem verwendet werden.
- 12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine molare Menge eines praktisch race-mischen Gemisches von d- und l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren der Formel X3540 CH30Hai[III]erhalten wird, welche einer katalytischen Dehalogenierung durch Behandlung mit einem geeigneten Hydrierungssystem, welches fähig ist, einen vollständigen Ersatz des Halogenatoms in 5-Stellung durch ein Wasserstoffatom zu erzielen, in einem alkalischen Medium bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100 °C während einer Zeit zwischen 1 Stunde und 4 Stunden unterworfen wird.
- 13. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrierungssystem Raney-Nickel oder eine 50/50 (bezogen auf Gewicht) Nickel/Aluminium-Legierung und 100% Hydrazinhydrat ist.Die Verbindung d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion-säure (internationale Bezeichnung NAPROXEN) ist aus der Literatur für ihre ausgezeichnete antiinflammatorischen Eigenschaften bekannt. Sie wurde zuerst in der US-Patentschrift No. 3 904 682 beschrieben. Verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt, welche die Synthese eines racemischen Gemisches der d- und l-2-(6-Methoxy-2-naph-thyl)-propionsäuren vorsehen (siehe z.B. die US-Patentschrift No. 3 658 863; No. 3 658 858; No. 3 663 584 und No. 3 694 770), welches Gemisch sodann in die beiden optisch aktiven Antipoden aufgelöst wird durch Bildung von Salzen mit optisch aktiven organischen Basen (siehe z.B. die französische Offenlegungsschrift No. 2 035 846 und die US-Patentschrift No. 3 683 015). Andererseits sind einige Methoden bekannt, welche sich auf die Synthese von racemischen Gemischen der d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-5 Propionsäuren, deren Auflösung in die optisch aktiven Antipoden und die letztliche Dehalogenierung des d-Isomers zum gewünschten Endprodukt beziehen. Die britischen Patentschriften No. 1 274 271; No. 1 274 272 und No. 1 274 273 beschreiben zum Beispiel die Synthese der Verbindung II als io racemisches Gemisch, doch ist kein Beispiel für die Auflösung dieses Gemisches noch für die Dehalogenierung des d-Isomers angeführt.
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