CH376517A - Verfahren zur Herstellung von a-(Isopropyl)-a-(B-dimethylaminopropyl)-phenylacetonitril - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von a-(Isopropyl)-a-(B-dimethylaminopropyl)-phenylacetonitrilInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von a-(Isopropyl)-a-(B-dimethylaminopropyl)-phenylacetonitril Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-(Isopropyl) -a-(fl-dimethylamino- propyl)-phenylacetonitril und kennzeichnet sich dadurch, dass man a-(B-Dimethylaminopropyl)-phenyl- acetonitril in Gegenwart von Natriumamid mit Isopropylhalogeniden umsetzt. Es ist bereits bekannt, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthaltende Aminonitrile herzustellen. So erhält man nach den deutschen Patentschriften Nrn. 960462, 967464 und 964499 Aminonitrile von der allgemeinen Formel I und II EMI1.1 in denen Am eine Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe bedeutet und die sich durch gute analgetische Eigenschaften auszeichnen. Nicht bekannt dagegen ist die Herstellung eines Aminonitrils der nachfolgenden Zusammensetzung III EMI1.2 in welchem die beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome nicht benachbart, sondern durch ein Kohlenstoffatom getrennt sind und das sich durch ausgeprägte hustenhemmende Wirkung auszeichnet. Das neue Aminonitril kann zweckmässig aus dem Reaktionsgemisch als Salz bzw. als Säureadditionsverbindung, z. B. als Citrat oder als Tartrat gewonnen werden. Die antitussive Wirkung von Verbindung III wurde am Meerschweinchen in Urethan-Narkose untersucht. Die Auslösung des Hustenreizes erfolgte durch elektrische Reizung der Luftröhre mit einer stumpfen Platinelektrode. Als Reizgerät diente der Megatest; es wurden rechteckige Stromstösse bei einer Frequenz von 10/sec, einer Impulsdauer von 5 msec und einer Intensität von 5-15 mA eingesetzt. Die Registrierung der Hustenstösse erfolgte mechanisch von den Bauchdecken aus. Die Auswertung wurde qualitativ durchgeführt, als positiv wurden nur diejenigen Tiere gewertet, bei denen die Reaktion auf elektrische Reizung vollständig gelöscht war. Die Bestimmung der mittleren wirksamen Dosis (ED 50) erfolgte durch Anlage einer Dosis-Wirkungskurve nach Litchfield und Wilcoxon. Die mittlere wirksame Dosis von Verbindung III betrug 5,4 mg/kg i. v. Die ED 50 von Substanz III ist somit besser als diejenige von Codeinphosphat (7 mg/kg i. v.). Dieses Ergebnis war nicht vorauszusehen und ist deshalb auch besonders überraschend, weil vergleichsweise die nach den deutschen Patentschriften Nrn. 960462, 964499 und 967464 erhaltenen Aminonitrile keine hustenhemmende Wirkung zeigten. Das Ergebnis der pharmakologischen Prüfung von Verbindung III konnte durch klinische Versuche bestätigt werden. Beispiel 4 g Natriumamid wurden mit 120 cm5 Benzol und 16,3 g g a-(ss-Dimethylaminopropyl)-phenylacetonitril versetzt. Anschliessend wurde unter Rühren eine Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wurde mit 11 g Isopropylbromid, gelöst in wenig Benzol, versetzt und vier Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Kolbeninhalt mit Wasser versetzt und die benzolische Lösung abgetrennt. Sie wurde anschliessend mit Salzsäure ausgeschüttelt und die saure Lösung alkalisch gestellt. Das abgeschiedene Öl wurde in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde das erhaltene Aminonitril im Vakuum destilliert. Das erhaltene Aminonitril gab ein Tartrat vom Fp = 640 C (aus Äther), das in Wasser leicht löslich war. Die oben verwendeten 16,3 g a-(-Dimethylamino- propyl)-phenylacetonitril wurden durch Umsetzung von 15 g Benzylcyanid mit 17,5 g 2-Dimethylaminol-chlor-propan in Gegenwart von Natriumamid (6,5 g) erhalten. Das Nitril siedete bei Kp, ; = 134-139 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-(Isopropyl)-a-(B- dimethylaminopropyl)-phenylacetonitril, dadurch gekennzeichnet, dass man a-(flDimethylaminopropyl) phenylacetonitril in Gegenwart von Natriumamid mit Isopropylhalogeniden umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Isopropylbromid benutzt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Aminonitril als Salz abscheidet.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Aminonitril als Citrat abscheidet.4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Aminonitril als Tartrat abscheidet.
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