AT202560B - Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen α-(Isopropyl)-α-(β-dimethylaminopropyl)-phenylacetonitrils - Google Patents

Description

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Es ist bereits   bekannt,   zwei asymmetiische Kohlenstoffatome enthaltende Aminonitrile herzustellen. 



   So erhält man nach den deutschen Patentschriften Nr. 960462, 967464 und 964499 Aminonitrile von der allgemeinen Formel   I   und II 
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 in denen Am eine Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe bedeutet und die sich durch gute analgetische Eigenschaften auszeichnen. 



   Nicht bekannt dagegen ist die Herstellung eines Aminonitrils der nachfolgenden Zusammensetzung III in welchem die beiden asymmetrischen Kohlen- 
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 stoffatome nicht benachbart, sondern durch ein Kohlenstoffatom getrennt sind und das sich durch ausgeprägte hustenhemmende Wirkung auszeichnet. 



   Die antitussive Wirkung von Verbindung III wurde am Meerschweinchen in Urethan-Narkose untersucht. Die Auslösung des Hustenreizes erfolgte durch elektrische Reizung der Luftröhre mit einer stumpfen Platinelektrode. Als 
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 sität von 5-15 mA eingesetzt. Die Registrierung der Hustenstösse erfolgte mechanisch von den Bauchdecken aus. Die Auswertung wurde qualitativ durchgeführt, als "positiv" wurden nur diejenigen Tiere gewertet, bei denen die Reaktion auf elektrische Reizung vollständig gelöscht war. Die Bestimmung der mittleren wirksamen Dosis (ED 50) erfolgte durch Anlage einer Dosis-Wirkungskurve nach Litchfield und Wilcoxon. 



   Die mittlere wirksame Dosis von Verbindung III betrug 5, 4 mg/kg i. v. Die ED 50 von Substanz III ist somit besser als diejenige von Codeinphosphat (7 mg/kg i. v.). 



   Dieses Ergebnis war nicht vorauszusehen und ist deshalb auch besonders überraschend, weil vergleichsweise die nach den deutschen Patentschriften Nr. 960462,964499 und 967464 erhaltenen Aminonitrile keine hustenhemmende Wirkung zeigten. 



   Das Ergebnis der pharmakologischen Prüfung von Verbindung III konnte durch klinische Versuche bestätigt werden. 



   Die Herstellung der neuen hustenstillenden Substanz III ist dadurch gekennzeichnet, dass man oc-Isopropyl-phenylacetonitril in Gegenwart von Natriumamid mit 2-Dimethylamino-l-chlor- 
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 Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in Salze überführt. 



   Man kann aber auch die erfindungsgemässe Verbindung III dadurch herstellen, dass man   (X- (ss-Dimethylaminopropyl) phenylacetonitril   in Gegenwart von Natriumamid mit Isopropylhylogeniden umsetzt. 
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    l : K- (Isopropyl)- < x- (ss-dimethylamino-7, 5   g Natriumamid wurden mit 140 cm3 Benzol und 24 g    < x- (Isopropyl)-phenylacetonitrii'ver-   setzt ; anschliessend wurde unter Rühren eine Stunde am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. 



  Nach dem Abkühlen wurde mit 25 g 2-Dimethylamino-1-chlorpropan, gelöst in Benzol, versetzt und anschliessend vier Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Kolbeninhalt mit Wasser 

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 versetzt und die benzolische Lösung abgetrennt. 



  Sie wurde anschliessend mit Salzsäure ausgeschüttelt und die saure Lösung alkalisch gestellt. Das abgeschiedene Öl wurde in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde das erhaltene Aminonitril im Vakuum destilliert. Es zeigte einen Kp3 =   138-1460 und   gab ein Citrat vom Fp = 63-64  (aus Alkohol/Äther), das in Wasser leicht löslich war. 
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 und 16, 3 g   oc-     (ss-Dimethylaminopropyl) phenyl-   acetonitril versetzt. Anschliessend wurde unter Rühren eine Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wurde mit llg Isopropylbromid, gelöst in wenig Benzol, versetzt und vier Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 1.

   Das erhaltene Aminonitril war mit der nach Beispiel   l     hergestellten   Ver- bindung identisch, und gab ein Tartrat vom   Fp = 64     (aus Äther), das in Wasser leicht löslich war. 



   Die oben verwendeten 16, 3 g   oc-   -Dimethylaminopropyl) phenylacetonitril wurden durch Umsetzung von 15 g Benzylcyanid mit 17, 5 g 2-Di-   methylamino-l-ch1or-propan   in Gegenwart von Natriumamid (6, 5 g) erhalten. Das Nitril siedete bei   Kp=134-139 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des therapeutisch EMI2.2 in Gegenwart von Natriumamid umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in Salze überführt.