CH377333A

CH377333A - Verfahren zur Herstellung von weitere Substituenten aufweisenden Dimethylbenzohydrochinonen-(1,4)

Info

Publication number: CH377333A
Application number: CH6790558A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Kofler; Albert Dr Langemann; Rudolf Dr Rueegg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-12-31
Filing date: 1958-12-31
Publication date: 1964-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung von weitere Substituenten aufweisenden Diynethylbenzo- hydrochinonen-(1,4) Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von durch einen oder zwei mindestens eine ungesättigte C=C-Bindung enthaltende ver zweigte Alkenylreste substituiertem 2,3-, 2,5- oder 2,6-Dimethyl-benzohydrochinon-(1,4).

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man 2,3-, 2,5- oder 2,6-Dimethyl- benzohydrochinon-(1,4) oder ein 1-Monoacyiderivat davon in Gegenwart eines sauren Mitteis mit einer Verbindung der Formel A-B worin A einen der Reste
EMI0001.0013

X
<tb> CH2=CH-C- <SEP> und <SEP> X-CHZ- <SEP> CH=C CH3 <SEP> C113
<tb> und <SEP> B <SEP> einen <SEP> der <SEP> Reste
<tb> CH3-L-C=CH-CHZ <SEP> CH2-3n
<tb> CH3
<tb> und
<tb> C <SEP> H3-[-C <SEP> H-C <SEP> H2-C <SEP> H2-C <SEP> H2-]n C <SEP> H3 bedeutet, n eine ganze Zahl von 0 bis 9 und X ein Halogenatom,

die Hydroxygruppe oder eine Acyl- oxygruppe darstellt, kondensiert und, falls das Kon densationsprodukt in 1-Stellung des Benzolkerns eine Acyloxygruppe trägt, diese verseift.

Die erhaltenen Hydrochinone können zu den ent sprechenden Chinonen oxydiert werden. Als 1-Monoacylderivat der genannten Dimethyl- hydrochinone sind zum Beispiel das Acetat oder das Benzoat genannt.

Die Struktur der zur Kondensation benötigten Verbindungen der Formel A-B leitet sich vom Iso- pren ab. Entweder ist die reaktionsfähige Gruppe (Hydroxygruppe oder Halogenatom) endständig, wo bei in a,ss-Stellung zu ihr eine Doppelbindung stehen muss, oder die reaktionsfähige Gruppe sitzt am dritt letzten Kohlenstoffatom. In diesem letzteren Fall han delt es sich um eine tertiäre Gruppe, wobei zwischen dem letzten und dem zweitletzten Kohlenstoffatom der Kette in a,ss-Stellung zur reaktionsfähigen Gruppe eine Doppelbindung stehen muss.

Beispiele geeigneter Verbindungen der Formel A-B sind Phytol, Iso- phytol, Linaiool, ai-Geranyl-linalool und co-Farnesyl- nerolidol. Anstelle der Alkohole können, wie gesagt, auch deren Veresterungsprodukte mit Säuren, z. B. die Acetate, als Kondensationskomponente verwendet werden.

Wenn man von Halogeniden ausgeht, arbeitet man im allgemeinen mit den allylumgelagerten Ver bindungen mit endständigem Halogenatom, da die tertiären Halogenide (mit endständiger Doppelbin dung) unbeständig sind. Beispiele solcher Halogenide sind Geranylbromid und Phytylbromid.

Die Umsetzung wird zweckmässig unter milden Reaktionsbedingungen durchgeführt. Dabei wird das verwendete Dimethylbenzohydrochinon-(1,4) durch einen oder zwei Reste der zur Kondensation verwen deten Verbindung der Formel A-B in ihrer allyl- umgelagerten Form substituiert. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Diäthyläther, Düsopropyläther oder Dioxan, bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur von Diäthyläther durchgeführt.

Zur Vermeidung von Ne- benreaktionen ist ein Erhitzen des Reaktionsgemi sches auf über 40 C zu vermeiden. Als saures Mittel ist Zinkchlorid mit Zusatz von Eisessig besonders geeignet. Vorzugsweise verwendet man als Verbin dung der Formel A -B einen entsprechenden Alkohol und arbeitet mit Zinkchlorid als Kondensationsmittel in absolutem Äther unter Zusatz von wenig Eisessig bei einer Temperatur unter 40 C.

Falls man von einem 1-Acylderivat eines der ge nannten Dimethyl-benzohydrochinone ausgegangen ist, wird, wie gesagt, nach erfolgter Kondensation durch Verseifung die Hydroxygruppe in 1-Stellung freigesetzt. Dabei arbeitet man vorteilhaft in Gegen wart eines inerten Gases, wie z. B. Stickstoff.

Die an fallenden Kondensationsprodukte sind schwach gelb gefärbte, entsprechend monosubstituierte oder Ge mische von entsprechenden mono- und disubstituier- ten Dimethylbenzohydrochinonen-(1,4), die zweck mässig durch Chromatographie getrennt und gereinigt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen substituierten Hydrochinone-(1,4) kann man in an sich bekannter Weise, z. B. durch Schütteln des substituierten Hydro- chinons-(1,4) mit Silberoxyd in ätherischer Lösung bei Zimmertemperatur zu den entsprechenden Chi- nonen oxydieren. Die anfallenden Rohprodukte kön nen in an sich bekannter Weise zweckmässig durch Chromatographie gereinigt werden. Sie sind gelb gefärbte Verbindungen und weisen im Ultraviolett absorptionsspektrum typische Maxima auf.

Den erfindungsgemäss erhaltenen Verfahrensend- stoffen kommt eine baktericide Wirkung zu. Sie sind ferner für den Stoffwechsel bei höheren Organismen von Bedeutung. Beispielsweise üben sie eine reakti vierende Wirkung auf die Cytochrom-c-Reduktase aus. Beispiel 1 5 g 2,6-Dimethyl-benzohydrochinon-(1,4) werden mit 2,7 g wasserfreiem Zinkchlorid, 10,7 g Isophytol, 300 ml abs. Äther und 0,3 ml Eisessig über Nacht geschüttelt und anschliessend 11/2 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Man dampft das Lösungsmittel am Wasserstrahlvakuum bei Zimmertemperatur ab, löst den Rückstand in 400 ml Petroläther (Siedebereich 40-45 ) und 150 ml 750/aigem Methanol und wäscht die Petrolätherlösung noch zweimal mit 150 ml 75 0/ 0 igem Methanol aus. Die Petrolätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt wird in 200 ml Äther ge löst, mit 20 g Silberoxyd während zwei Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt, die Lösung filtriert und das Lösungsmittel abgedampft.

Das Rohprodukt wird in Petroläther gelöst und in einer Säule von 500 g Silicagel chromatographiert. Dabei eluieren 12 Liter Petroläther ein schwach gelbliches Öl, das nicht weiter untersucht wurde. Weitere 15 Liter Petrol- äther mit 1% Benzol eluieren 4 g eines gelbgefärbten Öles, das einen negativen Craven-Test [vgl.

J. Chem. Soc. (1931) 1605] zeigt. Es handelt sich um das 2,6-Dimethyl-3,5-diphytyl-benzochinon-(1,4). U. V.- Maxima bei 260 mp und 267 mtt;

Ei% = etwa 245 (in Petroläther). Weitere 4 Liter Petroläther mit 50 % Benzol eluieren 5 g eines dunkelgelb gefärbten Öles, das einen positiven Craven-Test zeigt.

Dies wird in einer Säule von 50 g Polyäthylenpulver ( Hostalen W) chromatographiert, wobei 1,3 Liter 850/aiges Aceton 4,5 g 2,6-Dimethyl-3-phytyl-benzochinon- (1,4) eluieren; U.V.-Maxima bei 255 ma und 262 mtt; Ei % = etwa 430 (in Petroläther).

Beispiel 2 5 g 2,5-Dimethyl-benzochinon-(1,4) in 150 ml Äther werden mit 0,6 g Lindlarkatalysator bei Zim mertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre ge schüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (etwa 30 Minuten). Sodann wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das kristalline Produkt im Vakuum getrocknet.

Zur Kondensation wird das Hydrochinon in 300 ml abs. Äther mit 0,3 ml Eisessig, 2,7g was serfreiem Zinkchlorid und10,7 g Isophytol über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertem peratur geschüttelt und hierauf noch 11/2 Stunden un ter Rückfluss gekocht.

Nach dem Oxydieren und Auf arbeiten entsprechend den Angaben von Beispiel 1 erhält man das 2,5-Dimethyl-3,6-diphytyl-benzochi- non-(1,4) als gelbes, zähflüssigesÖl und das 2,5-Di- methyl-3-phytyl-benzochinon-(1,4) als dunkelgelbes Öl; U.V.-Maxima bei 254 m,u und 261 m,y (in Petrol- äther).

Beispiel 3 6 g 2,3-Dimethyl-benzochinon-(1,4) werden wie in Beispiel 2 beschrieben zum entsprechenden Hydro- chinon reduziert und mit 11 g Isophytol kondensiert.

Nach dem Oxydieren und Aufarbeiten entsprechend den Angaben von Beispiel 1 erhält man das 2,3-Di- methyl-5,6-diphytyl-benzochinon-(1,4) als gelbes, zäh flüssiges Öl; U.V.-Maxima bei 259 mct und 268 mit (in Petroläther). Daneben wird das 2,3-Dimethyl-5- phytyl-benzochinon-(1,4) als dunkelgelbes Öl erhal ten; U.V.-Maxima bei 253 mit und 261 mit (in Petroläther).

Beispiel 4 1,5 g 2,3-Dimethyl-hydrochinon-(1,4), 1,5 g 3,7,11,15,19,23,27,31,35 -Nonamethyl-hexatriaconta- nonaen-(2,6,10,14,18,22,26,30,34)-ol-(1), 1,0 g Zink chlorid und 0,1 ml Eisessig werden in 100 ml abs. Äther 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Hierauf dampft man den Äther bei 40-50 ab, verteilt den Rückstand zwischen Petroläther (Siedebereich 40 bis 50 ) und 75,% Methanol/Wasser und dampft den Petrolätherextrakt zur Trockne ein. Der braune, ölige Rückstand wird in 50 ml Äther gelöst und mit 2 g Silberoxyd 1 Stunde bei Zimmertemperatur geschüt telt. Hierauf filtriert man und dampft das Lösungs mittel ab.

Das dunkelgelbe Rohprodukt wird an einer Säule von 50 g Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit 1,5 Liter Petroläther 204 mg farbloses Öl, das verworfen wird. Mit 2,5 Liter 10% Benzol/Pe- troläther erhält man 110 mg eines dunkelgelben Öles.

Mit weiteren 500 ml 1019/o Benzol/Petroläther werden 301 mg eines gelben Öles mit einem U.V.-Absorp- tionsmaximum bei 254 m,u. (E i % - 180) erhalten. Davon werden 85 mg an 10 g Polyäthylenpulver [ Hostalen W (eingetragene Marke) der Farbwerke Hoechst AG., Frankfurt a.

M.] unter Verwendung fol gender Lösungsmittelgemische chromatographiert, wobei Fraktionen zu 6 ml entnommen werden: 100 ml 801/oiges, 100 ml 85o/oiges und 100 ml 90o/o@iges wässriges Aceton. Die Fraktionen 1-32 werden ver worfen.

Aus den Fraktionen 33-42 fällt 2,3-Dime- thyl - 5 - (3',7',11',15',19',23',27',31',35' -nonamethyl- hexatriacontanonaen- [(2', 6',10',14',18', 22', 26', 30', 34')-yl-(1')]-benzochinon-(1,4) in hellgelben Blättchen vom Schmelzpunkt 45-47 aus; U.V.-Absorptions- maximum 254 mit (E i m= 245).

Der als Ausgangsmaterial verwendete Alkohol kann auf folgende Weise erhalten werden: 25 kg Tabakstaub werden 2 Stunden mit 125 Liter Petroläther (Siedebereich 30-45 ) gerührt. An schliessend wird die Mischung filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (etwa 1000 g) wird mit der doppelten Menge 30 1/o iger me- thanolischer Kalilauge unter Zusatz von 1 g Pyro- gallol unter Stickstoff am Rückfluss verseift.

Die Ver- seifungslösung wird abgekühlt, mit 10 Liter Metha- nol/Wasser (90: 10) verdünnt und zweimal mit je 10 Liter Petroläther (Siedebereich 30-45 ) ausgezogen. Die vereinigten Petrolätherextrakte werden dreimal mit je 10 Liter Methanol/Wasser (90:10) gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und auf etwa 2 Liter eingeengt.

Die verbleibende Petrolätherlösung wird nun an 5 kg Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I nach Brockmann mit 7 1/o Wasser) chromatographiert. Da bei eluieren etwa 15 Liter reiner Petroläther, ein Ge misch von Kohlenwasserstoffen und weiteren Begleit- substanzen im Gesamtgewicht von etwa 200 g.

An schliessend eluieren 15 Liter eines Gemisches von 10% Äther und 9011/o Petroläther etwa 150 g einer wachsartigen gelborangen Masse, die nach dem 1.R.- Spektrum zur Hauptsache aus 3,7,11,15,19,23,27, 31,35 -Nonamethyl-hexatriacontanonaen-(2,6,10,14, 18,22,26,30,34)-o1-(1) besteht und direkt als Aus gangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren benützt werden kann.

Durch Chromatographie an einer grösseren Menge Aluminiumoxyd oder durch Umkristallisieren aus Methanol kann dieses Produkt gereinigt werden; Schmelzpunkt 36-38 .

Beispiel 5 In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben kann aus 2,3-Dimethyl-hydrochinon-(1,4) und 3,7,11, 15,19,23,27,31,35,39 -Decamethyl-tetracontadecaen- (2,6,10,14,18,22,26,30,34,38)-ol-(1) die Verbindung 2,3-Dimethyl-5-[(3',7',11',15',19',23',27',31',35',39')- decamethyl-tetracontadecaen-(2',6',10',14',18',22',26', 30',34',38')-yl-(1)]-benzochinon-(1,4) erhalten wer den.

Der für diese Umsetzung benötigte Alkohol kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Lösung von 53 g 3,7,11,15,19,23,27,31,35- Nonamethyl- hexatriacontanonaen - (2, 6,10,14,18, 22, 26,30,34)-o1-(1) (hergestellt nach den Angaben in Beispiel 4) in 50 ml Petroläther (Siedebereich 40 bis 45 ), 70 ml abs. Äther und 1,8 ml Pyridin wird unter Rühren bei 0-10 innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 3,

5 ml Phosphortribromid in 20 ml Pe- troläther versetzt. Man rührt noch 2 Stunden bei 0 weiter, giesst auf Eiswasser und extrahiert nach 10- minütigem Umrühren mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser, 5'o/rniger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trock nen über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lö sungsmittels erhält man 55 g des Bromides als dickes, gelbliches Öl (n24 = 1,5122), das beim Stehenlassen zu einer wachsartigen Masse erstarrt.

Man mischt diese Masse mit 12,6 g Acetessigsäureäthylester und tropft anschliessend bei etwa 10 innerhalb 30 Minu ten eine Lösung von 1,8g Natrium in 80 ml abs. Alkohol unter gutem Rühren zu. Man rührt hierauf 15 Stunden bei 20 weiter, erwärmt sodann auf 80 , versetzt innerhalb einer Stunde tropfenweise mit 120 g einer 1011/oigen wässrigen Natriumhydroxydlösung und rührt während 4 Stunden bei 80 weiter. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis wasser, extrahiert mit Äther und wäscht die Äther lösung mit Wasser.

Nach dem Trocknen über Na triumsulfat und dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 47 g 6,10,14,18,22,26,30,34,38-Nonamethyl- nonatriacontanonaen - (5,9,13,17,21,25,29,33,37)- on- (2) erhalten, das aus Aceton bei 0 in feinen Nadeln kristallisiert.

Eine Lösung von 38,5 g dieses Ketons in 150 ml abs. Äther wird bei Siedetemperatur des Ammoniaks zu einer aus 3 g Natrium und Acetylen in 500 ml flüssigem Ammoniak bereiteten Lösung von Natrium- acetylid getropft. Hierauf wird 15 Stunden in einem Autoklaven bei 20" geschüttelt und dann der Ammo niak abgeblasen. Der Rückstand wird mit 20 g Am moniumchlorid versetzt, auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wäscht man einmal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.

Man erhält 35 g 3,7,11, 15,19,23,27,31,35,39 - Decamethyl- tetracontanonaen- (6,10,14,18,22,26,30,34,38)-in-(1)-ol-(3) als farbloses Öl, das beim Stehen kristallin erstarrt (Bestimmung von aktivem Wasserstoff: in der Kälte 1,05, warm: 1,85). Zur Partialhydrierung wird dieses Produkt in 200 ml Petroläther (Siedebereich 80-105 ) gelöst, die Lösung mit 2 g Lindlar-Katalysator und 0,2 ml Chinolin versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre bei 20 geschüttelt, wobei insgesamt 1100 ml Wasser stoff aufgenommen werden.

Man filtriert vom Kata lysator ab und befreit das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe vom Lösungsmittel. Man erhält 35 g 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-Decamethyl-tetra- contadecaen-(1,6,10,14,18,22,26,30,34,38)-o1-(3),

das beim Stehen kristallisiert. Eine Lösung von 20 g dieses Carbinols in 150 ml abs. Äther wird bei 20 unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 5 ml Phosphortribromid in 50 ml abs. Äther versetzt und die Mischung anschliessend 3 Stunden bei 20 gerührt. Man giesst nun auf Eis wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser,

5fl/oiger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 23 g des Bromides (nD = 1,5l24), das ohne weitere Reinigung mit 100 ml abs. Aceton und 20 g wasser freiem Kaliumacetat während 15 Stunden gekocht wird.

Hierauf wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 5 g Na triumhydroxyd, 5 ml Wasser und 100 ml Alkohol während einer Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, die Ätherlösung einmal mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Man erhält 20 g rohes 3,7,11, 15,19,23,27,31,35,39 -Decamethyl-tetracontadecaen- (2,6,10,14,18,22,26,30,34,38)-ol-(1), das durch Chro- matographie an 1 kg Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I nach Brockmann, mit 5Oh, Wasser) gereinigt werden kann.

Beim Eluieren mit Benzol erhält man 15 g reines Produkt als farbloses Öl (n D = 1,5100), das beim Stehen kristallin erstarrt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von durch einen oder zwei mindestens eine ungesättigte C=C-Bindung ent haltende verzweigte Alkylenreste substituiertem 2,3-, 2,5- oder 2,6-Dimethyl-benzohydrochinon-(1,4), da durch gekennzeichnet, dass man 2,3-, 2,5- oder 2,6- Dimethyl-benzohydrochinon-(1,4)

oder ein 1-Mono- acylderivat davon in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Verbindung der Formel A-B worin A einen der Reste EMI0004.0049 X <tb> CH2=CH-C- <SEP> und <SEP> X-CH2- <SEP> CH=C C <SEP> H3 <SEP> u113 <tb> und <SEP> B <SEP> einen <SEP> der <SEP> Reste <tb> CH3-[-C <SEP> = <SEP> C <SEP> H-C <SEP> H2-C <SEP> H2-Iri <tb> l <tb> CH3 <tb> und <tb> CH3-[-CH-CH2- <SEP> CHz- <SEP> CH2-]n <tb> CH3 bedeutet, n eine ganze Zahl von 0 bis 9 und X ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder eine Acyl- oxygruppe darstellt, kondensiert und,

falls das Kon densationsprodukt in 1-Stellung des Benzolkerns eine Acyloxygruppe trägt, diese verseift. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Kondensation ein sauer reagierendes anorganisches Salz in Gegenwart einer aliphatischen Carbonsäure verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die Hydroxygruppe ist und dass man in Gegenwart von Zinkchlorid und Eisessig als Kondensationsmittel bei einer Temperatur unter 40 arbeitet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen substituierten Hydrochinone-(1,4) zu den entsprechenden Chinonen oxydiert. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Silber oxyd verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Kondensationskomponente der Formel A-B einen entsprechenden, nur eine Dop pelbindung enthaltenden Alkohol verwendet.