CH380714A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen
Es ist bekannt, dass man p-Toluolsulfonylurethane erhält, wenn man auf p-Toluolsulfonyl-isocyanat Alkohole einwirken lässt. Beispielsweise wird in der deutschen Patentschrift Nr. 845042 die Herstellung von   N- (p-Toluolsulfonyl)-isopropylurethan durch    Umsetzung von   p-Toluolsulfonyl-isocyanat    mit Isopropylalkohol angegeben. In der gleichen Patentschrift wird auch das   N- (p-Toluolsulfonyl)-methylurethan    erwähnt. Ferner wird die Umesterung von N- (p  Toluolsulfonyl)-isopropylurethan    bzw. von N- (p  Toluolsulfonyl)-methylurethan    mit   Dodecylalkohol    zu    N- (p-Toluolsulfonyl)-dodecylurethan beschrieben.   



   Es wurde bereits vorgeschlagen, Sulfonylurethane mit blutzuckersenkender Wirkung, die als orale Antidiabetika geeignet sind, dadurch herzustellen, dass man   Sulfonylisocyanate    der Formel    R-SO-NCO,    worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw.

   Alkoxygruppen mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituiert sein können oder einen Naphthyl (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen 4-Phenoxy-phenyl-, einen 4-Diphenylrest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw.   Cycloalkylalkylrest    mit 3-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit aliphatischen Alkoholen mit 4-8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylgruppe 2-4 Kohlen  stoffatome enthält, behandelt oder    entsprechend substituierte Sulfonylurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4-8 Kohlenstoffatomen bzw.

   mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält, umestert oder entsprechend substituierte Sulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubsti  tuiert    ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, spaltet oder entsprechend substituierte   SulfonF    amide, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. von araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengr, uppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ableiten, umsetzt, wobei auch andere Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, für die Umsetzung verwendet werden können.



   Es wurde nun gefunden, dass man   Sulfonyl-    urethane der Formel    R-S02-NH-CO-O-CH2-CH2-ORl,    worin   R    einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituiert sein können, oder einen   Naphthyl-(2)-, einen    5, 6, 7,   8-Tetrahydro-naphthyl- (2)-,    einen Phenylalkylrest mit höchstens 10   Kohlenstoff-    atomen, einen   4-Phenoxy-phenyl-,    einen   4-Diphenyl ;    rest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw.

   Cycloalkylalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und Ri einen niedermolekularen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit spezieller Wirkung gegen   Cocciden,      beispielsweise Eimeria tenella, her-    stellen kann, indem man Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der Formel    R-SO-NH-CO-Hal,    worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit   entspre-    chenden   a-Hydroxy-ss-alkoxy-äthanen    umsetzt.



   Im Gegensatz zu den vorstehend erwähnten bereits vorgeschlagenen Verbindungen besitzen insbesondere Sulfonylurethane der Formel    R-S02-NH-COOH2-CH2-OCH3     überraschenderweise keine oder nur eine untergeordnete blutzuckersenkende Wirkung und beeinflussen somit den Kohlenhydratstoffwechsel der Tiere nicht im Sinne der oralen Antidiabetika.



   Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung neben der unsubstituierten Verbindung solche   Benzolsulfonylcarbaminsäurehalo-    genide in Frage, die ein oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenwasserstoffatomenund bzw. oder Halogenatome enthalten. Beispielsweise seien genannt : o-, mund p-Methyl-, o-, m-und   p-Athyl-,    o-, m-und p  n-Propyl-,    o-, m-und   p-Isopropyl-benzolsulfonyl-      carbaminsäurehalogenide    ; weiterhin entsprechende o-, m-und p-Alkoxy-carbaminsÏurehalogenide wie o-, m-und   p-Methoxy-carbaminsäurehalogenide    ; ausserdem Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Mono   und Dihalogen-sowie Halogen-alkyl-bzw.

   Halogen- alkoxy-benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide.Ins-    besondere sind solche Verbindungen geeignet, die in m-oder p-Stellung substituiert sind. Weiterhin sind auch geeignet geradkettige oder verzweigte   Alkan-      sulfonylcarbaminsäurehalogenide,    wie   n-Propan-,    Iso  propan-,    n-Butan-,   Isobutan-,      sek.-Butan¯,    tert.

   Butan-, 3-Methylbutan-, n-Hexan-, n-Heptan-, n-Octan-sulfonylcarbaminsäurehalogenide ;   Cyclo-      alkansulfonylcarbarninsäurehalogenide,    wie Cyclopentan-, Cyclohexan-und Cycloheptan-sulfonylcarbaminsäurehalogenide ; Cycloalkylalkansulfonylcarbaminsäurehalogenide, wie   Cyclohexylmethansulfonyl-    carbaminsäurehalogenide, sowie Naphthyl- (2)-, 5, 6, 7,   8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, 4-Phenoxy-benzol-,    4-Diphenyl-und   w-Benzylsulfonylcarbaminsäurehalo-    genide. Bevorzugt werden die Chloride und Bromide dieser Verbindungen verwendet.



   Zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen werden   a-Hydroxy-ss-alkoxy-äthane    herangezogen. Als Alkoxygruppen können die Verbindungen beispielsweise Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-und Butoxygrupp & n enthalten, wobei die beiden letztgenannten auch verzweigt sein können ; insbesondere ist die Methoxygruppe geeignet (Glykol  monomethyläther).   



   Die Umsetzung wird in üblicher Weise vorgenommen. Im Falle der Umesterung arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von katalytisch wirkenden ter  tiären    organischen Basen,   Alkalihydroxyden    oder   Alkalialkoholaten.   



   Die Verfahrenserzeugnisse bilden sehr gut kristallisierende, leicht zu reinigende   Alkali-,      insbeson-    dere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verabreichung der Produkte besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch grosse Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.



   Die Verfahrenserzeugnisse, die zweckmässig in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zur Salzbildung führen, verwendet    t    werden können, stellen wertvolle Mittel für die Tierheilkunde dar und sollen zur Bekämpfung der   Hühner-    Coccidiose dienen.



   Bei den Verbindungen gemäss der Erfindung handelt es sich um eine neuartige Substanzklasse ohne Sulfonamidcharakter mit einer spezifisch gegen die Erreger der Coccidiose gerichteten Wirksamkeit. Eine Einwirkung auf Bakterien findet nicht statt. Infolgedessen entfällt die Möglichkeit einer Resistenzent   wicklung der Darmbakterien gegenüber Sulfonamiden.   



   Der folgende Versuchsbericht gibt in tabella  rischer Ubersicht über    die Wirksamkeit von   N- (4-      Mlethyl-benzolsulfonyl)-(ss-methoxyäthyl)-urethan    und verwandten Urethanen im prophylaktischen Schlundversuch und im therapeutischen   Trinkwasserversuch    Aufschluss :

  
Tabelle I
Prophylaktische Schlundsondenversuche
Durchschnittliche   Nr. @@@ PrÏparat @@@@@@@ Gewichtszunahme g/kg Gesamtzahl bei Versuchsende   
1   0,    01   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- 8/10    + 17, 4 g    (ss-methoxyäthyl)-urethan    2 0, 01        8/10   +23,    0 g 3 0, 01 N-4-Isopropyl-benzolsulfonyl-4/10   + 11,    8 g    (ss-methoxyäthyl)-urethan   
Die Versuche wurden mit experimentell infizierten (Eimeria tenella) Küken durchgeführt ;

   die dadurch bedingte   Sterblichkeit    war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch   1001)/oig.    Die angegebene Dosis wurde mit der   Schlundsonde    täglich einmal an 7 bis 8 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend unmittelbar nach der Infektion, verabreicht. Die     überlebende    Gesamtzahl stellt das Verhältnis der 10 bis 12 Tage nach Versuchsbeginn überlebenden Tiere zur Ge  samtzahl    der in den Versuch genommenen Tiere dar.



  Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere. 



   Tabelle   Il   
Therapeutische Trinkwasserversuche
Konzentration von N-(4-Methyl- ¯berlebende Durchschnittliche   Nr. benzolsulfonyl)-(¯-methoxyÏthyl)- @@@@@@ Gewichtszunahme urethan im Trinkwasser bei Versuchsende       1      0, 2"/.    6/10 + 9, 8 g
2 0, 2% 9/15 +10, 4 g
3 0, 2% 7/13 + 10, 7 g
Die Versuche wurden mit experimentell infizierten (Eimeria tenella) Küken durchgeführt ; die dadurch bedingte Sterblichkeit war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch   100 /oig.    Die Küken erhielten auf   dem Höhepunkt    der Erkrankung (4 bis 5 Tage nach der Infektion) 3 Tage lang beliebig viel Wasser, in dem das Präparat in der angegebenen Konzentration als Natriumsalz gelöst war.

   Die     überlebende    Gesamtzahl   stellt das Verhältnis der 10-12 Tage nach Ver  suchsbegin,    überlebenden Tiere zur Gesamtzahl der in den Versuch genommenen Tiere dar. Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.



   Eine besondere Bedeutung als Coccidiose-Mittel erhalten die Verfahrensprodukte dadurch, dass ihre leicht löslichen Alkalisalze mit   Tetracyclinbase    oder   Tetracyclinhydrochlorid    oder   Tetracyclin-Derivaten,    wie z. B. Pyrrolidino-methyltetracyclin, kombiniert und gegebenenfalls unter Zusatz von die Oxydation von Tetracyclin hintanhaltenden Substanzen, wie Natriumcyansulfit, dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt werden können. Die Konzentrationen können beispielsweise 0, 2 bis 0,   3 D/o    Sulfonylurethan und 0, 01 bis 0,03% Tetracyclin betragen. Die Verwendung von Tetracyclin als Coccidiosemittel ist zwar bekannt.

   Versuche in   Trinkwasserversuch    haben aber gezeigt, dass beispielsweise bei Verwendung einer wa¯rigen L¯sung von 0, 2  /o   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-     (¯-methoxyÏthyl)-urethan und 0, 02 % Tetracyclinhydrochlorid überraschenderweise eine über die   addis    tive Wirksamkeit der beiden Komponenten hinaus  gel, zende    Potenzierung insofern erzielt wird, als eine Steigerung der vorstehend angegebenen Dosen jeder einzelnen Komponente für sich allein zu keinem besseren therapeutischen Ergebnis führt.



   Tabelle III    Kombinationsversuche   
Konzentration im Trinkwasser Durchschnittliche Nr. von N-(4-Methylbenzolsulfonyl)- von Gewichtszunahme  (¯-methoxyathyl)-urethan Tetracyclin bei Versuchsende
1 0,   20/o 5110 + 3,    1 g  - 0,02% 8/10 +10, 8 g
0, 2% 0, 02% 10/10 +14, 6 g 2 0,   2"/.-9/25+    8, 0 g    0,      02 < '/.15/25+12,    0 g
0, 2% 0,02 % 22/25 +12, 6 g 3 0, 2% - 7/13 +10, 7 g    -0,    02% 8/13 +13, 2 g
0, 2% 0,02% 13/13 +16, 5 g
Die Versuche wurden mit experimentell infizierten (Eimeria tenella) Küken durchgeführt ; die dadurch bedingte   Sterblichkeit    war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch   100 /oig.

   Die Küken erhielten    auf dem Hohepunkt der Erkrankung   (4-5    Tage nach der Infektion) drei Tage lang beliebig viel Wasser, in dem das   Sulfonylurethan    in der angegebenen Konzentration als Natriumsalz gelöst war. Die     über-    lebende Gesamtzahl stellt das Verhältnis der 10 bis 12 Tage nach Versuchsbeginn überlebenden Tiere zur Gesamtzahl der in den Versuch genommenen Tiere dar. Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.



   Die   neuen Verfahrenserzeugnisse    sind in ihrer    speziellen Wirksamkeit bekannten Verbindungen ver-      gleichbarer Struktur,    wie beispielsweise dem N- (p  Toluolsulfonyl)-methylurethan, überlegen.    Im Rah men der vorstehenden Tabelle I führt eine Dosis von 0, 01 g/kg   N- (p-Toluolsulfonyl)-methylurethan    nur zu einer        berlebenden Gesamtzahl   von 1/10.



   Beispiel    N- (4-Metlayl-benzosulfonyl)- (/i-methoxyathyl)-urethan   
23, 3 g   p-Toluol-sulfojiyl-carbaminsäurechlorid    (hergestellt aus   p-Toluolsulfonylisocyanat    und Chlorwasserstoff,   Schmp. 95-960)    werden in 200 ml Monomethylglykol gegeben. Man lässt einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit   l Böigem    Ammoniak behandelt, die Lösung filtriert und das Filtrat vorsichtig angesäuert. Das ausfallende   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- (P-methoxydthyl)-urethan    wird aus Methanol   umkristallisieart und    schmilzt bei   131-133 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen der allgemeinen Formel R-SO2-NH-CO-O-CH2-CH2-ORt, worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituiert sein können oder einen Naphthyl- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthyl- (2)-, einen Phenylalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoff- atomen, einen 4-Phenoxy-phenyl-, einen 4-Diphenylrest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw.

   Cycloalkyl- alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und R einen niedrigmolekularen Alkylrest mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der Formel R-SO-NH-CO-Hal worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit entsprechenden a-Hydroxy-ss-alkoxy-äthanen umsetzt.