CH379508A - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Bis-(pyrazinoyl-aminomethyl)-piperazin - Google Patents

Description

  
 



     Verfahren zur Herstellung von 1, ,4-Bis-(pyrazinoyl-amlnomethyl)-piperazin   
Im Hauptpatent ist ein Verfahren zur Herstellung neuer chemotherapeutisch wirksamer Derivate der Pyrazincarbonsäure der Formel
EMI1.1     
 in welcher   Rt    und R2 entweder niedere Alkylgruppen oder zusammen den Rest
EMI1.2     
 darstellen, worin R3 und R4 Alkylenreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Z eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine niedere Alkyl- oder   Hydroxyalkyliminogmppe    bedeuten, beschrieben worden.



  Es wurde nun gefunden, dass das neue   1 ,4Bis- (pyrazinoyl-aminomethyl)-piperazin    der Formel
EMI1.3     
 sowie seine Säureadditionssalze mit anorganischen und starken organischen Säuren ebenfalls wertvolle Arzneimittel darstellen, welche besonders durch ihre starke und spezifische chemotherapeutische Wirkung gekennzeichnet sind.



   Diese neue Verbindung wird erfindungsgemäss hergestellt durch Umsatz von Pyrazincarbonsäureamid mit Formaldehyd oder einem seiner Polymeren und mit Piperazin, wobei dieser Umsatz direkt oder stufenweise erfolgt.



   Es wurde gefunden, dass 1 ,4-Bis-(pyrazinoylaminomethyl)-piperazin gegenüber zahlreichen Stämmen von Mikroorganismen in vitro und in vivo eine sehr ausgeprägte antibakterielle Wirkung ausübt. Diese Verbindung eignet sich deshalb gut zur Behandlung von Infektionskrankheiten.



   Beispiel 1
Stufenweise Herstellung von
1   ,4-Bis-(pyrazinoylaminomethyl)-piperazin    a) 400 Gewichtsteile reinen Wassers werden mit 135 Gewichtsteilen   40t/Gigem    Formaldehyd vermischt und unter Rühren durch Zusatz von wenig konzentrierter wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 8-9 eingestellt. Die Lösung wird unter Rühren auf   40-459C    erwärmt und mit 182 Gewichtsteilen Pyrazincarbonsäureamid versetzt. Nötigenfalls wird durch Zusatz von wenig Natriumhydroxydlösung der pH-Bereich von 8-9 aufrechterhalten. Ohne weiteres Erwärmen wird die Reaktionslösung weitergerührt.



  Nach kurzer Zeit ist völlige Lösung eingetreten.



  Wenig später beginnt bereits N-Methylol-pyrazincarbonsäureamid auszukristallisieren. Die Temperatur der Reaktionslösung ist von selbst auf 500 C ge  stiegen. Nach Abflauen dieser exothermen Reaktion lässt man die Mischung unter stetem Rühren allmählich abkühlen. Durch Zusatz von wenig konzentrierter Essigsäure wird neutralisiert. Schliesslich kühlt man auf 00 C ab und filtriert nach 2stündigem Stehen bei dieser Temperatur das ausgeschiedene kristalline Produkt durch Zentrifugieren ab. Man wäscht es auf der Zentrifuge mit äthanol.



   Ausbeute: 188 Gewichtsteile Pyrazincarbonsäure N-(hydroxymethyl)-amid.



   Schmelzpunkt:   144-148"    C. b) 153 Gewichtsteile Pyrazincarbonsäure-N-(hydroxymethyl)-amid werden mit 97 Gewichtsteilen Piperazinhexahydrat innig vermischt. Die Mischung wird unter Rühren im Ölbad auf etwa   100"    C erhitzt. Das Reaktionsgut wird 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Beim Aufwärmen hat man bei etwa   60     C eine Erweichung und Verflüssigung der Mischung festgestellt. Beim weiteren Erwärmen ist unter Umsetzung zum gewünschten Endprodukt wieder Verfestigung eingetreten. Das entstehende Reaktionswasser wird durch Evakuieren entfernt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt in 300 Volumteilen kaltem Acetylacetat aufgenommen.



  Die Suspension wird genutscht und der Nutschrückstand bei 600 C im Vakuum getrocknet.



   Auf diese Weise erhält man 168 Gewichtsteile (entsprechend   94,50/0    der Theorie)   1,4-Bis-(pyr-    azinoylaminomethyl)-piperazin als Pulver, welches bei   222-2240 C    unter Zersetzung schmilzt. Diese neue Verbindung ist in Wasser und in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich, dagegen leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren und stärkeren wässrigen organischen Säuren, wie z. B. in wässriger Milchsäure.



   Beispiel 2
Direkte Herstellung von
1 ,4-Bis-(pyrazinoylaminomethyl)-piperazin
Eine Mischung von 320 Gewichtsteilen reinem Wasser und 62,5 Gewichtsteilen wässrigem Formaldehyd (Gehalt: 40 Gewichtsteile in 100 Volumteilen) werden durch Zusatz von sehr wenig 300/oigem wässrigem Natriumhydroxyd auf pH 9 eingestellt. Nun fügt man 79,8 Gewichtsteile Pyrazincarbonsäureamid und 63 Gewichtsteile Piperazin zu.



  Die erhaltene Mischung wird auf   400 C    erhitzt und unter Rühren während 12 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dabei scheidet sich das Produkt allmählich aus. Man konzentriert die erhaltene Suspension im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens   40-45  C.    Hierauf kühlt man die eingedampfte Suspension auf etwa   5o C    ab, zentrifugiert das ausgeschiedene Produkt, wäscht es mit Eiswasser und trocknet es im Vakuum bei   60"C.   



   Auf diese Weise erhält man 101,5 Gewichtsteile (entsprechend etwa   88 ovo    der Theorie)   1 ,4-Bis-(pyr-      azinoylaminomethyl)-piperazin.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1 ,4-Bis-(pyrazinoylaminomethyl)-piperazin der Formel EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazincarbonsäureamid mit Formaldehyd oder einem seiner Polymeren und mit Piperazin umsetzt, wobei dieser Umsatz direkt oder stufenweise erfolgt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionskomponenten gleichzeitig miteinander reagieren lässt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion stufenweise durchführt.