Verwendung von jodierten Benzoesäureamiden als Röntgenkontrastmittel
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
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in der X einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 C-Atomen, Y einen gegebenenfalls verzweigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasser- stoffrest, der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe oder die Gruppe
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bedeuten, bzw. von deren nichttoxischen Salzen als Kontrastmittel zum Sichtbarmachen von inneren Kör perorganen im Rontgenbild.
Es konnte nämlich gefunden werden, dass sich diese neuen jodierten Aminobenzoesäureamide nach intravenöser und peroraler Verabreichung in der Galle in einem solchen Masse anreichern, dass sie für die Röntgendiagnostik der Gallenorgane hervorragend geeignet sind. Zu diesem Zwecke können die Verbin- dungen peroral entweder als freie Säuren oder in Form der nichttoxischen Salze ein, genommen werden.
Als nichttoxische Salze sind vor allem solche mit anorganischen Basen wie das Natriumsalz oder das Lithiumsalz oder solche mit organische, n Basen wie das Diäthanolaminsalz oder das Methylglukosamin- salz zu nennen. Sowohl die freien Säuren als auch die nichttoxischen Salze können mit Bindemitteln wie Stärke, Talkum, Polyäthylenglykol, Magnesium Stearat oder Stärke und Milchzucker gemeinsam zu Tabletten verarbeitet werden. Die gleichen Mischungen können auch für die Herstellung von Kernen zur Dragee-Erzeugung dienen. Die jodierten Aminobenzoesäureamide können aber auch in Gelatine Kapseln, auch in solchen, die verschweisst sind, abgefüllt und so eingenommen werden.
Man verwendet zu diesem Zweck entweder die reine Substanz oder ein n Gemisch der Substanz mit einem die Gelatine nicht angreifenden 01.
Die jodierten Aminobenzoesäureamide sind aber auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, die fur Injektionszwecke geeignet sind.
Die Herstellung der jodierten Aminobenzoesäure amide gemäss obenstehender Formel besteht im Prinzip aus der Einführung des 3-Amino-2, 4, 6-trijod benzoylrestes in Aminosäuren der Formel
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in der R'ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe und die Gruppe
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bedeutet.
Zur Durchführung der Synthese kann man 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid mit den Aminosäureestern der Formel
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HN-X-R"
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> COOAlkyl
<tb> in der R"ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe und den Rest
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-NH
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> COOAlkyl
<tb> bedeutet, bei Temperaturen unterhalb 160 C umsetzen und verseift anschliessend die Estergruppe, beispielsweise durch Einwirkung alkoholischer Alkali- hydroxyde. Auf diese Weise kann man die Alkalisalze der jodierten Aminobenzoesäureamide der obenstehenden Formel erhalten, die durch Behand- lung mit Mineralsäuren in die freien Säuren uberge- führt werden können.
Bei Umsetzung von Alkylen- diamino-bivalkancarbonsäuren mit dem Säurechlorid reagieren beide Aminogruppen, und es entstehen
Alkylendiamino-N, N'-bis- (3-amino-2, 4, 6-trijod benzoyl)-N, Nt-bis-alkancarbonsäuren.
In manchen Fällen können dem Reaktionsgemisch säurebindende Mittel wie tertiäre Amine, beispielsweise Trialkylamine, zugesetzt werden.
Das gleiche Ergebnis erhält man auch, wenn man die Aminosäureester der aben angegebenen Formel mit dem Thionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid reagieren n Idl3t. Es konnte ausserdem gefunden werden, dass bei Verwendung von mindestens 2 Aquiva- lenten Aminosäur, eester auf 1 Mol Thionylaminosäurechlorid in Gegenwart von etwas Wasser die Thionylaminogruppe bereits wahrend der Reaktion in die Aminogruppe umgewandelt wird, so da¯ auch bei der Verwendung des Thionyl-aminosäurechlorids direkt die Aminotrijodbenzoylverbindungen erhalten werden.
Beide Herstellungsmöglichkeiten können sowohl ohne Lösungsmittelzusatz als auch in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als solche inerte organische Lösungsmittel k¯nnen beispielsweise aliphatische Ketone, Ather oder Dioxan genannt werden.
Das bisher nicht bekannte 3-Thionylamino-2, 4, 6 trijodbenzoylchlorid kann aus der 3-Amino-2, 4, 6trijod-benzoesäure durch Umsetzen mit Thionylchlorid erhalten werden. Durch Behandlung des Thionylaminotrijodbenzoesäurechlorides mit Alkalien in der Kälte kann auf einfache Weise das ebenfalls bisher noch nicht beschriebene 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid dargestellt werden. Sie besitzen für Säurechloride an sich ungewöhnliche Eigenschaften.
Kocht man beispielsweise 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid mit In Natronlauge, so schmilzt es unter der Lauge, ohne damit zu reagieren. Im Gegensatz zu bekannten Aminocarbonsäurechloriden zeigt es keinerlei Neigung zur Reaktion mit sich selbst.
Das neue 3-Thionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid wiederum kann mit wässrigen Laugen in das 3-Amino2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid übergeführt werden, ohne dass die Säurechloridgruppierung angegriffen wird.
Trotz dieser überraschenden Resistenz in wässrigem Medium reagieren diese Säurechloride in orga- nischen Lösungsmitteln oder aber auch ohne Lösungs- mittelzusatz sehr rasch und glatt, zum Teil unter erheblicher Wärmeentwicklung mit den Aminosäurederiva- ten der obenstehenden Formel zu den entsprechenden disubstituierten Amiden. Diese Reaktionsweise ist besonders überraschend, da die erstaunliche Reaktionsträgheit in wässrigem Medium auch eine solche in organischen Lösungsmitteln vermuten lassen müsste, jedenfalls aber bestimmt keine rasche, nahezu sturmische Reaktion erwarten lie¯e.
Nachfolgend wird die Herstellung der jodierten Aminobenzoesäureamide, die in den erfindungsgemässen Kontrastmitteln als Komponenten enthalten sind, näher beschrieben.
1. 111, 0 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure werden mit 250 ml Thionylchlorid versetzt und unter R hren bei einer Badtemperatur von 50-55 C erwärmt.
Nach 65 Minuten ist alles klar gelöst. Der Reaktionsansatz wird 30 Minuten bei gleicher Temperatur nachgerührt und dann bei ungefähr 400 Torr das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und der ölige Rückstand zur Kristallisation gebracht. Man erhält das 3-Thionylamino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in nahezu quantitativer Ausbeute.
Schmelzpunkt 107-109 C.
13, 11 g 3-Thionylamino-2, 4, 6-trijod-benzoyl- chlorid werden in 13 ml Dioxan gelöst und vorsichtig 11 g Sarkosinäthylester zugesetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird 5 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschliessend dem Reaktionsgemisch 3 ml Wasser zugesetzt und nochmals 2 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Beim Eingiessen der Reaktionsl¯sung in 100 ml Wasser und 25 ml 4n HCI entweicht SO2. Der mit Sodalösung gewaschene Atherauszug liefert nach Trocknung als Eindampfrest 13, 28 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl-sarkosinäthyl- ester.
12, 56 g dieses Esters mit 15 ml Methanol und 10 ml 2, 14n methanolischer NaOH versetzt, liefern nach kurzem Aufkochen beim Eingiessen in Ather 11, 4 g nahezu weisses 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl- sarkosin-Natrium.
Ausbeute : 83, 2 /o der Theorie.
2. 111, 0 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 250 ml Thionylchlorid umgesetzt und das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Der verbleibende ölige R ckstand wird gekühlt und in 300 ml Ather gelöst. Die klare Ätherlösung wird zweimal mit je 300 ml Wasser, dem zur Erhöhung der Dichte etwas Kochsalz zugesetzt worden war, bei 0¯C gewaschen, und anschliessend mit etwas mehr als der berechneten Menge etwas 6-7%igerNaOH die Thionyl-Gruppe abgespalten.
Die verbleibende ätherische Lösung wird dreimal mit je 200 ml Eiswasser unter Zusatz von Kochsalz gewaschen, mit Kochsalz getrocknet, über Pottasche filtriert und die Lösung durch Abdestillieren von Ather so lange eingeengt, bis auf Anreiben Kristallisation einsetzt. Man erhält nach Abkühlen der Lösung 106, 85 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid, mit einem Schmelzpunkt von 93, 5 bis 95 C. Ausbeute 92, 94%.
14, 4 g roher N-phenylglycin-äthylester werden mit 21, 4 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid versetzt und vorsichtig auf 100o C erhitzt. Die entstan- dene Schmelze wird 2-3 Stunden am Wasserbad erhitzt, anschliessend in wenig Dimethylformamid gel¯st und in 500 ml Wasser und ungefähr 30 ml 4n HCl eingegossen. Der Atherauszug wird mit Wasser, verdünnter HCI, KHCO3 und verdünnter KOH gewaschen. Der Eindampfrest wird durch Kochen mit überschüssiger methanolischer NaOH verseift (Verseifungszeit etwa 20 Minuten) die methanolische Lösung mit Wasser auf ungefÏhr 600 ml verdünnt und mit HCl angesäuert. Die ausgefallene Säure ballt sich bei etwa 60 C zusammen.
Beim Verreiben mit kaltem Wasser wird das N- (3-Amino2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenylglycin grob kristallin.
Ausbeute 17, 7 g, luftgetrocknet, Fp. etwa 128 C, schmiert.
Nach Umkristallisieren aus 96"/ (t Alkohol wird aus 9 g Säure durch Lösen in Methanol und Zugabe von 5, 9 ml 2, 32n methanolischer r NaOH das Na-Salz dargestellt. Mit Ather gefällt, werden nach mehrstündigem Trocknen bei 110 C 8, 6 g Na-Salz des N- (3- Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenylglycin erhalten.
3. 1013, 2 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid werden in einer möglichst geringen Menge heissem Dioxan gelöst und zu 700, 6 g geschmolzenem ¯-AnilinopropionsÏuremethyleste unter Rühren zufliessen gelassen. Nach Abklingen der unter Selbsterwärmung einsetzenden Reaktion wird das Reak- tionsgemisch am Dampfbad noch etwa 3 Stunden erhitzt, anschliessend in der Siedehitze mit Methanol und methanolischer 3n HCI versetzt und abgek hlt.
Die ausgeschiedenen festen Anteile werden dann isoliert und mit Ather gewaschen. Man erhält 953 g i3-N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-phenyl- aminopropionsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 156-157 C. Ausbeute
74, 2% der Theorie.
Der Methylester kann durch Lösen in Dioxan,
Versetzen mit 3, 15n methanolischer Natronlauge, EingieRen des so erhaltenen Reaktionsgemisches in
Wasser und Ansäuern der Lösung mit 6n HCI als freie Säure gefällt werden. Nach Isolieren und Trock nen erhält man aus 571 g Methylester 553, 6 g ss-N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-phenylaminopropion- sÏure mit einem Schmelzpunkt von 133-134, 5¯C.
Gesamtausbeute 73, 46 I/o der Theorie.
4. 4, 2 g 3-Carboxyanilinpropionsäuremethylester, hergestellt durch Anlagerung von m-Aminobenzoe- sÏure an Acrylsäuremethylester in Gegenwart von Eisessig, wird gemeinsam mit 10, 8 g 3-Amino-2, 4, 6trijodbenzoylchlorid, 12 g Dioxan und 4 g Triäthyl- amin 10 Minuten erhitzt, anschliessend der Vakuumeindampfrest hergestellt und dieser mit Methanol in der Hitze behandelt. Die so erhaltene methanolische Lösung wird in überschüssige n NaOH eingegossen, die Lösung klar filtriert und dann in überschüssige Salzsäure eingegossen. Die ausgeschiedene Säure wird isoliert, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhÏlt 7, 67 g ¯-N-(3-Amino-2, 4, 6trijodbenzoyl-3'-carboxyanilino)-propionsäure, das sind 52, 3 /o der Theorie.
Schmelzpunkt 140 C.
5. 26, 67 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid werden unter Kühlung mit Wasser zu einer Lösung von 16, 5 g ¯-N-¯'-OxyÏthylaminopropionsÏuremethylester in etwa 5 ml Aceton zugefügt und anschlie¯end die Kühlung entfernt. Das Gemisch wird bis zum Einsetzen der Reaktion leicht angewärmt und wÏhrend der Reakion durch zeitweiliges Kühlen bei etwa
100 C gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch in 40 ml Methanol gelöst und unter Rühren in uberschüssige eiskalte verdünnte HC1 einfliessen gelasse. Der dabei anfallende Niederschlag wird ab genutscht und nach Waschen mit viel Wasser im m Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 25, 58 g ¯-N-(3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-¯'-oxy äthyl-ss-aminopropionsäuremethylester, das sind
79, 44 /o der Theorie.
Der Methylester kann analog den vorhergehenden Beispielen durch Behandlung mit alkoholischer Na tronlauge in das Natriumsalz bergef hrt werden.
Man erhält aus 25, 58 g Ester 20, 73 g Natriumsalz mit einem Zersetzungspunkt von etwa 2200 C. Durch
L¯sen des Na-Salzes in Wasser und Fällen mit über schüssiger Salzsäure lässt sich dieses in nahezu quan titativer Ausbeute in die freie ¯-N-(3-Amino-2, 4, 6trijodbenzoyl)-¯'-N-oxyÏthyl-¯-aminopropionsÏure mit dem Schmelzpunkt 101-105 C überführen. Gesamt- ausbeute an freier Säure 63, 58 /o der Theorie.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung des 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorids mit : ss-Athylaminopropionsäuremethylester die ¯-N-(3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-äthyl- aminopropionsäure mit dem Schmelzpunkt
96-104¯ C. Ausbeute 57, 1 der Theorie.
ss-Butylamino-propionsäuremethylester die ¯-N-(3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-butyl- aminopropionsäure mit dem Schmelzpunkt 78-86 C. Ausbeute 70, 5 ego der Theorie, n-Butylamino-essigsäureäthylester die N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-n-butyl amino-essigsäure vom Schmelzpunkt 81-86 C.
Ausbeute 84, 0% der Theorie.
6. 53, 3 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid werden in 12 ml Aceton aufgeschlämmt und langsam mit einer Mischung von 12 g Triäthylamin und
11, 6 g N, N'-Sithylen-diamino-bis-ss-propionsäure- methylester (dargestellt durch Addition von 2 Molen Acrylsäuremethylester an Äthyl & ndiamin und Reinigung über das Hydrochlorid) versetzt. Die Reaktion setzt alsbald unter Selbsterwärmung ein, wobei das Aceton zu Sieden beginnt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Gemisch etwa 20 Minuten am Wasserbad erwärmt, anschliessend unter starkem Rühren in überschüssige, verdünnte kalte Salzsäure eingetragen, der dabei entstandene Niederschlag isoliert und getrocknet.
Man erhält 58, 0 g Äthylendiamino-N, N' bis- (3-amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N, N'-bis-ss-propion- säuremethylester, das sind 94, 6 I/o der Theorie.
Der Methylester kann durch Lösen in Dioxan und Behandlung mit etwas mehr als der berechneten Menge methanolischer NaOH analog den vorher- gehenden Beispielen in das Natriumsalz übergeführt werden. Aus diesem kann durch Lösen in Wasser und Fällen mit überschüssiger HC1 die freie Säure gewonnen werden. Man erhält dabei aus 58 g Methyl ester 41, 6 g ¯thylendiamino-N,N'-bis-(3-amino-2, 4, 6trijodbenzoyl)-N, N'-bis-p-propionsäure mit einem unscharfen Schmelzpunkt von 180 C. Gesamtausbeute 69, 45 der Theorie.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid mit : Hexamethylendiamino-N, N'-bis-ss-propionsäure- methylester , die amorphe Hexamethylendiamino-N, N'-bis- (3-amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N, N'-bis- -propionsäure, die ab 130 C erweicht.
Ausbeute 67, 5-1/o. der Theorie.
Hexamethylendiamino-N, N'-bis-a-buttersäure- methylester die amorphe Hexamethylendiamino-N, N'-bis (3-amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N, N'-bis- a-buttersäure, die ab 130 C erweicht.
Ausbeute 48, 1 O/e, der Theorie.
Die jodierten Aminobenzoesäureamide, wie sie vorhergehend beschrieben sind, sind in vorzugsweise peroral anzuwendende Röntgenkontrastmitteln enthalten und werden mit Erfolg zur Sichtbarmachung der Gallenblase verwendet.
In klinischen Untersuchungen, die beispielsweise mit der ss-N-(3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-, 8-N- phenylamino-propionsäure und mit deren Natriumsalz durchgeführt wurden, zeigte sich, dass bei einer peroral gegebenen Dosis von 2-3 g oft schon nach etwa 11'Stunden ein Gallenblasenschatten sichtbar wird. Die Verabreichung erfolgt jedoch zweckmässig am Vorabend der Untersuchung. Die wenigen Fälle, bei denen bisher eine Darstellung der Gallenblase mit den oben erwähnten Verbindungen nicht erzielt werden konnte, zeigten bei der Operation stets schwere pathologische Veränderungen dieses Organs. Be merkenswert ist, dass bisher Nebenwirkungen wie Erbrechen oder Durchfall nicht beobachtet werden konnten.
Für die Zusammensetzung der Röntgenkontrast- mittel werden folgende Beispiele angegeben :
Beispiel 1
500 mg/3-N- (3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl) /3-N-phenyl-aminopropionsäure,
165 mg amylum tritici,
30 mg talkum venetum,
5 mg Mg-Stearat ergeben insgesamt 700 mg Masse, die zur Herstellung von Tabletten verwendet werden.
Ein Kern dieser Masse mit einem Gewicht von 350 mg kann auf Dragees verarbeitet werden, indem er mit einer Masse, bestehend aus
240 mg saccherum album,
6 mg Gelatine,
3, 6 mg Polyäthylenglykol,
0, 3 mg Farbstoff dragiert wird.
Auf analoge Weise können die Säuren gemäss den vorstehenden Herstellungsangaben 1, 2 und 5 auf Tabletten oder Dragees verarbeitet werden.
Beispiel 2
500 mg 3-N- (3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl) 3-N-phenyl-aminopropionsäure-Na-Salz,
163 mg amylum maidis,
30 mg talcum venetum,
5 mg Mg-Stearat,
2 mg Laurylalkoholsulfonat ergeben insgesamt 700 mg Masse, die direkt zu Tabletten verarbeitet werden.
Tablettenkerne mit einem Gewicht von 350 mg könneji mit folgender Dragiermasse pro 1 Dragee zu solchen verarbeitet werden :
170 mg saccherum album,
70 mg talcum venetum,
4 mg Gelatine,
4 mg Polyäthylenglykol auf analoge Weise können die Salze der Säuren gemäss den vorstehenden Herstellungsangaben 1, 2 und 5 verarbeitet werden.
Beispiel 3
250 mg ss-N-(3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl) /3-N-äthyl-aminopropionsäure,
135 mg amylum solani,
30 mg saccherum lakticum,
30 mg talkum venetum,
5 mg Mg-Stearat ergeben 350 mg einer Masse, die zu einem Tablettenkern verarbeitet mit folgender Masse dragiert werden kann :
117 mg saccherum album,
33 mg talcum venetum,
100 mg Polyäthylenglykol.