CH380097A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylbenzylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylbenzylharnstoffen
Der   N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-nwbutyl-harn-    stoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten   Verträglichkeft    als oral   verabreichbares    Antidiabetikum in der ärztlichen Praxis grosse Bedeutung erlangt (vgl. beispielsweise Dtsch. med. Wschr. 81 [1956], Seiten 823 bis 846 sowie 877 bis 906). Diese Präparate sowie analog gebaute Verbindungen der Formel
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 worin R für Wasserstoff oder einen   niedrilgmoleku-    laren Alkylrest oder Alkoxyrest steht bzw. Verfahren zu deren Herstellung sind Gegenstand älterer eigener Patentanmeldungen.

   Weiterhin ist in der deutschen Patentschrift Nr. 965400 die Herstellung von Verbindungen der Formel
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 worin R die gleiche Bedeutung hat,   beschrieiben ;    die   Verfahrenserzeugnisse    sind ebenfalls durch eine ausserordentlich gute blutzuckersenkende Wirksamkeit auslgezeichnet.



   Es wurde nun gefunden, dass auch Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
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 worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest steht, A Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und B Wasserstoff oder eine   Alkyl- bzw.   



  Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, insbesondere der   N-($Methylvbenzol-      sulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff,    wertvolle   blutzucker-    senkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer tiefen und lang anhaltenden Wirkung und ihrer geringen Toxizität als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger   Benzolsullonyl-    harnstoffe.



   Man erhält die   Verfahrensprodukte    gemäss der Erfindung, indem man Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel
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  mit den Schwefel abspaltenden Mitteln behandelt, beispielsweise mit Hilfe von Schwermetallsalzen bzw.   oxydierend durch Anwendung g von Natriumperoxyd.   



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.   

Claims (1)

1. Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffderivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Sie besitzen eine grosse Stabilität. Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen sie keine chemotherapeutische Wirkung auf. Es besteht daher bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora.

   Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich in vorteilhafter Weise von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum verwendeten N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'- n-buyl-harnstoff. Die Prüfung des in seiner chemischen Struktur den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen nahekommenden, aus der britischen Patentschrift Nr. 604259 bekannten N-(4Amino-benzol- sulfonyl)-N'-benzylharnstoffs hat ergeben, dass er keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt. Es war daher überraschend, dass die Verfahrenserzeugnisse, wie bei eingehender Prüfung an verschiedenen Versuchstieren festgestellt werden konnte, beachtliche blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen.

   Gegenüber dem weiterhin als orales Antidiabetikum bekannten und therapeutisch in grossem Umfang verwendeten N-(4-Methyl-benzolsuffony -N'-n-butyl- harnstoff zeichnet sich beispielsweise der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung g erhältliche N-(4- Methyl-benzolsulfonyl) - N' - benzyl - harnstoff durch eine im Tierversuch deutlich erkennbare stärkere Wirkung aus.

   Verfüttert man einerseits den bekannten N-(4-Metliyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-h arnstoff (I) und anderseits N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- benzyl-harnstoff (II) in einer jeweiligen Dosis von 100 mg/kg und per os an nüchterne Hunde, so beobachtet man folgende Senkungen des Blutspiegels in o Nach Ablauf von: I II 2 Stunden 35 41 3 35 39 4 35 37 6 35 33 24 38 25 48 27 35 72 0 25 96 0 0 Verbindung II senkt somit den Blutzucker des Hundes anfänglich etwas tiefer und ausserdem 24 Stunden länger als Verbindung I.

   Die obigen Werte wurden durch Vergleich der Blutzuckerwerte gleichartiger nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. Die Blutzuckerwerte wurden durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen ermittelt.

   Der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältliche N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff ist wenig toxisch. Die DL;, an der weissen Maus (per os) beträgt 5,0 g/kg gegenüber 2,5 g kg bei dem bekannten N-($Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff.

   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Darstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.

   Beispiel N-(4-Methyl-b enzol sulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff 32 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'*benzyl-thio- harnstoff (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluolsulfonamidnatrium mit Benzylsenföl in acetonischer Lösung; Schmelzpunkt 162-164 ) werden in 400 cm3 Aceton gelöst; diese Lösung wird mit 7,5 g Natriumnitrit, in 50 cms Wasser gelöst, unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Nach dem Abkühlen auf etwa + 5O werden, ungeachtet einer geringfügigen kristallinen Ausscheidung, 60 cm3 5n Essigsäure durch Rühren innerhalb einer Stunde zugetropft.

   Man rührt drei Stunden bei Zimmertemperatur nach, verdünnt mit 2 Liter Wasser und saugt das ausgefallene Produkt ab. Dieses wird in verdünntem Ammoniak aufgenommen, der bei der Reaktion entstandene Elementarschwefel abfiltriert und das Filtrat durch Erwärmen mit Tierkohle geklärt. Man säuert wieder an, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol um; Schmelzpunkt 180-182".

   PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzol sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkyl bzw. Alkoxygruppe, A Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und B Wasserstoff oder eine Alkyl-rbzw. Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoisulfonylthioharn- stoffe der Formel EMI3.1 mit den Schwefel abspaltenden Mitteln behandelt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonylharnstoffe mit alkalischen Mitteln, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten, wdicarbonaten oder organischen Basen, in die entsprechenden nichttoxischen Salze überführt.