Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiadiazin- 1,1-dioxyd-Verbindungen, die im benzolischen Teil des Kerns einen Sulfamyl-Substituenten aufweisen.
Diese Verbindungen können dargestellt werden durch die Formel
EMI0001.0008
Darin bedeutet R eine Nitro- oder Aminogruppe, R1 Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal, vor zugsweise mit 1-5 C-Atomen.
Bei jenen Verbindungen, welche an den Stick stoffatomen im Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Kern nur Wasserstoff als Substituenten aufweisen (das heisst, wo R1 = H), ist die Doppelbindung tautomer, das heisst, sie existiert entweder zwischen den Atomen in der 2- und 3-Stellung oder zwischen den Atomen in der S und 4-Stellung.
Das Verfahren des vorliegenden Patentes betrifft die Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Ver- bindungen der Formel
EMI0001.0026
in welcher Rl Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl- radikal bedeutet, durch Umsetzung von Ameisensäure oder eines zum Thiadiazinringschluss geeigneten Amei- sensäurederivates mit einem entsprechenden Nitro- disulfamyl-anilin,
in welchem sich eine Sulfamyl- gruppe in o-Stellung zur Aminogruppe befindet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach der Kon densation die Nitrogruppe zur Aminogruppe redu ziert.
Diese Reaktion wird durch folgendes Schema erläutert:
EMI0002.0001
R1
<tb> NH-Ri <SEP> I
<tb> N02 <SEP> - <SEP> N02-- <SEP> N
<tb> <B>'NX <SEP> Z</B>
<tb> /
<tb> H2NS02 <SEP> S02NH2 <SEP> 1. <SEP> HCOOH <SEP> H2NS02 <SEP> S02
<tb> I <SEP> <U>-</U> <SEP> I1
<tb> 2. <SEP> Zyklisierung
<tb> bzw.
<tb> NH2
<tb> <B>N02-1- <SEP> <U>l#</U></B> <SEP> N02 <SEP> I- <SEP> i <SEP> NI-R'
<tb> H2NS02 <SEP> S02NHR' <SEP> H2NS02 <SEP> S02 Die Nitrogruppe des Kondensationsproduktes wird erfindungsgemäss anschliessend zur Aminogruppe re duziert.
Die Diamidverbindung (1) wird zweckmässig mit Ameisensäure oder Äthylorthoformiat auf 100 bis 150 C erhitzt, wonach man das Lösungsmittel, vor zugsweise durch Destillation, entfernt, um die gebil dete Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindung (1I) zu isolieren.
Ohne dass dies als bindende Theorie über den Verlauf des erfindungsgemässen Verfahrens gelten soll, wird angenommen, dass die Ameisensäure oder das Ameisensäurederivat mit der Disulfamylanilinver- bindung unter Bildung eines Additionsproduktes rea giert und dass dieses dann einen Ringschluss unter Bildung der Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindung bewirkt. Erfindungsgemäss können diese beiden Schritte gesondert oder in einer einzigen Reaktion kombiniert durchgeführt werden.
Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann in bekannter Weise erfolgen, am besten durch katalytische Hydrierung mit Platin oder Palladium als Katalysator. Platinoxyd wurde als für diese Reaktion besonders geeignet befunden.
Von den so hergestellten Benzothiadiazin-1,1-di- oxyd-Verbindungen lassen sich die Alkalisalze her stellen, indem man die betreffende Verbindung in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung des Alkali hydroxyds auflöst und, wenn erwünscht, das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Auf diese Weise sowie auch nach andern dem Fachmann bekannten Verfahren lassen sich das Natrium-, Ka lium- oder Lithiumsalz usw. herstellen.
Die so hergestellten Benzothiadiazin-1,1-dioxyd- Verbindungen (1I) und ihre Alkalisalze sind neue Verbindungen mit hoher diuretischer und!oder natri- uretischer Wirkung.
Die Verbindungen können in therapeutischer Do sierung in den üblichen Trägerstoffen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, wobei sie sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei In- jektion wirksam sind. Da die genannten Verbindun gen auch in verdünnten alkalischen Medien sowie in Polyäthylenglykollösungen leicht löslich sind, kann man leicht injizierbare Lösungen herstellen durch Auflösen der Verbindung in dem gewünschten Me dium, wobei auch Zusätze von Schutzstoffen gemacht werden können.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 5 g 2,4-Disulfamyl-5-nitroanilin in 175 cm3 98-100 %iger Ameisensäure wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach vollständiger Abkühlung werden die farblosen Nadeln auf einem Filter gesammelt, mit Alkohol gewaschen und ge trocknet. Man erhält 6-Nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd, Schmelzpunkt 338-339 C mit Zersetzung.
2,7 g 6-Nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyd werden in 600 cm3 50%-igem wässrigem Alkohol aufgelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre mit 400 mg Platinoxyd als Katalysator so lange ge schüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Va kuum zur Trockne eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus einer 50%igen Alkohol-Wasser- Mischung ergibt farblose Nadeln von 6-Amino-7- sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, Schmelz punkt 323-324 C mit Zersetzung.
<I>Beispiel 2</I> Indem man das in Beispiel 1 verwendete 5-Nitro- 2,4-disulfamylanilin durch eine äquivalente Menge 2,4-Disulfamyl-5-nitro-N-methylanilin ersetzt und sonst im wesentlichen in derselben Weise verfährt wie in Beispiel 1, erhält man 4-Methyl-6-nitro-7-sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und aus diesem 6- Amino - 4 - methyl - 7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyd.
<I>Beispiel 3</I> Indem man das in Beispiel 1 verwendete 5-Nitro- 2,4-disulfamylanilin durch eine äquivalente Menge 2,4-Disulfamyl-5-nitro-N-äthylanilin ersetzt und sonst im wesentlichen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, er hält man 4-Äthyl-6-nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyd und aus diesem 4-Äthyl-6-amino- 7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd.