Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiadiazin- 1,1-dioxyd-Verbindungen, die im benzolischen Teil des Kerns einen Sulfamyl-Substituenten aufweisen.
Diese Verbindungen können dargestellt werden durch die Formel
EMI0001.0008
Darin bedeutet R eine Nitro- oder Aminogruppe, R1 Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal, vor zugsweise mit 1-5 C-Atomen.
Bei jenen Verbindungen, welche an den Stick stoffatomen im Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Kern nur Wasserstoff als Substituenten aufweisen (das heisst, wo R1 = H), ist die Doppelbindung tautomer, das heisst, sie existiert entweder zwischen den Atomen in der 2- und 3-Stellung oder zwischen den Atomen in der S und 4-Stellung.
Das Verfahren des vorliegenden Patentes betrifft die Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Ver- bindungen der Formel
EMI0001.0026
in welcher Rl Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl- radikal bedeutet, durch Umsetzung von Ameisensäure oder eines zum Thiadiazinringschluss geeigneten Amei- sensäurederivates mit einem entsprechenden Nitro- disulfamyl-anilin,
in welchem sich eine Sulfamyl- gruppe in o-Stellung zur Aminogruppe befindet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach der Kon densation die Nitrogruppe zur Aminogruppe redu ziert.
Diese Reaktion wird durch folgendes Schema erläutert:
EMI0002.0001
R1
<tb> NH-Ri <SEP> I
<tb> N02 <SEP> - <SEP> N02-- <SEP> N
<tb> <B>'NX <SEP> Z</B>
<tb> /
<tb> H2NS02 <SEP> S02NH2 <SEP> 1. <SEP> HCOOH <SEP> H2NS02 <SEP> S02
<tb> I <SEP> <U>-</U> <SEP> I1
<tb> 2. <SEP> Zyklisierung
<tb> bzw.
<tb> NH2
<tb> <B>N02-1- <SEP> <U>l#</U></B> <SEP> N02 <SEP> I- <SEP> i <SEP> NI-R'
<tb> H2NS02 <SEP> S02NHR' <SEP> H2NS02 <SEP> S02 Die Nitrogruppe des Kondensationsproduktes wird erfindungsgemäss anschliessend zur Aminogruppe re duziert.
Die Diamidverbindung (1) wird zweckmässig mit Ameisensäure oder Äthylorthoformiat auf 100 bis 150 C erhitzt, wonach man das Lösungsmittel, vor zugsweise durch Destillation, entfernt, um die gebil dete Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindung (1I) zu isolieren.
Ohne dass dies als bindende Theorie über den Verlauf des erfindungsgemässen Verfahrens gelten soll, wird angenommen, dass die Ameisensäure oder das Ameisensäurederivat mit der Disulfamylanilinver- bindung unter Bildung eines Additionsproduktes rea giert und dass dieses dann einen Ringschluss unter Bildung der Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindung bewirkt. Erfindungsgemäss können diese beiden Schritte gesondert oder in einer einzigen Reaktion kombiniert durchgeführt werden.
Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann in bekannter Weise erfolgen, am besten durch katalytische Hydrierung mit Platin oder Palladium als Katalysator. Platinoxyd wurde als für diese Reaktion besonders geeignet befunden.
Von den so hergestellten Benzothiadiazin-1,1-di- oxyd-Verbindungen lassen sich die Alkalisalze her stellen, indem man die betreffende Verbindung in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung des Alkali hydroxyds auflöst und, wenn erwünscht, das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Auf diese Weise sowie auch nach andern dem Fachmann bekannten Verfahren lassen sich das Natrium-, Ka lium- oder Lithiumsalz usw. herstellen.
Die so hergestellten Benzothiadiazin-1,1-dioxyd- Verbindungen (1I) und ihre Alkalisalze sind neue Verbindungen mit hoher diuretischer und!oder natri- uretischer Wirkung.
Die Verbindungen können in therapeutischer Do sierung in den üblichen Trägerstoffen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, wobei sie sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei In- jektion wirksam sind. Da die genannten Verbindun gen auch in verdünnten alkalischen Medien sowie in Polyäthylenglykollösungen leicht löslich sind, kann man leicht injizierbare Lösungen herstellen durch Auflösen der Verbindung in dem gewünschten Me dium, wobei auch Zusätze von Schutzstoffen gemacht werden können.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 5 g 2,4-Disulfamyl-5-nitroanilin in 175 cm3 98-100 %iger Ameisensäure wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach vollständiger Abkühlung werden die farblosen Nadeln auf einem Filter gesammelt, mit Alkohol gewaschen und ge trocknet. Man erhält 6-Nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd, Schmelzpunkt 338-339 C mit Zersetzung.
2,7 g 6-Nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyd werden in 600 cm3 50%-igem wässrigem Alkohol aufgelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre mit 400 mg Platinoxyd als Katalysator so lange ge schüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Va kuum zur Trockne eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus einer 50%igen Alkohol-Wasser- Mischung ergibt farblose Nadeln von 6-Amino-7- sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, Schmelz punkt 323-324 C mit Zersetzung.
<I>Beispiel 2</I> Indem man das in Beispiel 1 verwendete 5-Nitro- 2,4-disulfamylanilin durch eine äquivalente Menge 2,4-Disulfamyl-5-nitro-N-methylanilin ersetzt und sonst im wesentlichen in derselben Weise verfährt wie in Beispiel 1, erhält man 4-Methyl-6-nitro-7-sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und aus diesem 6- Amino - 4 - methyl - 7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyd.
<I>Beispiel 3</I> Indem man das in Beispiel 1 verwendete 5-Nitro- 2,4-disulfamylanilin durch eine äquivalente Menge 2,4-Disulfamyl-5-nitro-N-äthylanilin ersetzt und sonst im wesentlichen gleich vorgeht wie in Beispiel 1, er hält man 4-Äthyl-6-nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyd und aus diesem 4-Äthyl-6-amino- 7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd.
Process for the preparation of benzothiadiazine 1,1-dioxide compounds The present invention relates to a process for the preparation of new benzothiadiazine 1,1-dioxide compounds which have a sulfamyl substituent in the benzene part of the nucleus.
These compounds can be represented by the formula
EMI0001.0008
Therein R is a nitro or amino group, R1 is hydrogen or a lower alkyl radical, preferably with 1-5 carbon atoms.
In those compounds which have only hydrogen as substituents on the nitrogen atoms in the benzothiadiazine 1,1-dioxide nucleus (that is, where R1 = H), the double bond is tautomeric, that is, it either exists between the atoms in the 2- and 3-position or between the atoms in the S and 4-position.
The process of the present patent relates to the preparation of benzothiadiazine-1,1-dioxide compounds of the formula
EMI0001.0026
in which Rl denotes hydrogen or a lower alkyl radical, by reacting formic acid or a formic acid derivative suitable for thiadiazine ring closure with a corresponding nitro-disulfamyl-aniline,
in which there is a sulfamyl group in the o-position to the amino group, which is characterized in that the nitro group is reduced to the amino group after the condensation.
This reaction is illustrated by the following scheme:
EMI0002.0001
R1
<tb> NH-Ri <SEP> I
<tb> N02 <SEP> - <SEP> N02-- <SEP> N
<tb> <B> 'NX <SEP> Z </B>
<tb> /
<tb> H2NS02 <SEP> S02NH2 <SEP> 1. <SEP> HCOOH <SEP> H2NS02 <SEP> S02
<tb> I <SEP> <U> - </U> <SEP> I1
<tb> 2. <SEP> cycling
<tb> or
<tb> NH2
<tb> <B> N02-1- <SEP> <U>l#</U> </B> <SEP> N02 <SEP> I- <SEP> i <SEP> NI-R '
<tb> H2NS02 <SEP> S02NHR '<SEP> H2NS02 <SEP> S02 According to the invention, the nitro group of the condensation product is then reduced to the amino group.
The diamide compound (1) is conveniently heated to 100 to 150 ° C. with formic acid or ethyl orthoformate, after which the solvent is removed, preferably by distillation, in order to isolate the benzothiadiazine-1,1-dioxide compound (1I) formed.
Without this being a binding theory about the course of the process according to the invention, it is assumed that the formic acid or the formic acid derivative reacts with the disulfamylaniline compound to form an addition product and that this then forms a ring closure with the formation of the benzothiadiazine 1,1 Dioxyd connection causes. According to the invention, these two steps can be carried out separately or in combination in a single reaction.
The reduction of the nitro group to the amino group can be carried out in a known manner, best by catalytic hydrogenation with platinum or palladium as a catalyst. Platinum oxide was found to be particularly suitable for this reaction.
The alkali metal salts of the benzothiadiazine 1,1-dioxide compounds thus prepared can be prepared by dissolving the compound in question in an aqueous or alcoholic solution of the alkali hydroxide and, if desired, isolating the salt by evaporating the solvent. The sodium, potassium or lithium salt, etc. can be produced in this way, as well as by other methods known to the person skilled in the art.
The benzothiadiazine 1,1-dioxide compounds (1I) and their alkali metal salts prepared in this way are new compounds with a high diuretic and / or natural uretic effect.
The compounds can be administered in therapeutic dosage in the customary carrier substances, for example in the form of tablets, and they are effective both when administered orally and when administered by injection. Since the compounds mentioned are also readily soluble in dilute alkaline media and in polyethylene glycol solutions, injectable solutions can be easily prepared by dissolving the compound in the desired medium, and protective substances can also be added.
<I> Example 1 </I> A solution of 5 g of 2,4-disulfamyl-5-nitroaniline in 175 cm3 of 98-100% formic acid is refluxed for 3 hours. After complete cooling, the colorless needles are collected on a filter, washed with alcohol and dried. 6-Nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, melting point 338-339 ° C. with decomposition, is obtained.
2.7 g of 6-nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide are dissolved in 600 cm3 of 50% aqueous alcohol and shaken in a hydrogen atmosphere with 400 mg of platinum oxide as a catalyst until the hydrogen uptake ceases. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated to dryness in a vacuum.
Crystallization of the residue from a 50% alcohol-water mixture gives colorless needles of 6-amino-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, melting point 323-324 ° C. with decomposition.
<I> Example 2 </I> By replacing the 5-nitro-2,4-disulfamylaniline used in Example 1 with an equivalent amount of 2,4-disulfamyl-5-nitro-N-methylaniline and essentially in the same way otherwise procedure as in Example 1, 4-methyl-6-nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is obtained and from this 6-amino-4-methyl-7-sulfamyl-1, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide.
<I> Example 3 </I> By replacing the 5-nitro-2,4-disulfamylaniline used in Example 1 with an equivalent amount of 2,4-disulfamyl-5-nitro-N-ethylaniline and otherwise proceeding essentially in the same way as in Example 1, it holds 4-ethyl-6-nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiazine-1,1-dioxide and from this 4-ethyl-6-amino-7-sulfamyl-1 , 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide.