CH383980A - Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo(a)chinolizinen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von       2-Oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l        lbH-benzo    [a     Ichinolizinen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     2-Oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-          11bH-benzo[a]chinolizinen,    welches dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man ein     1-(ss-Phenyl-äthyl)-2-oxo-          4-alkylendioxy-piperidin,

      in welchem die     5-Stellung     des     Piperidinkerns    durch einen     Alkyl-    oder     Aralkyl-          rest    substituiert und der     Phenylkern    in mindestens  einer der Stellungen 2, 3 und 4 durch eine     Alkoxy-          gruppe    oder in zwei der Stellungen 2, 3 und 4 durch  eine     Alkylendioxygruppe    substituiert ist, in Gegenwart  von     Phosphoroxychlorid        cyclisiert,

      danach die     Al-          kylendioxygruppe    im erhaltenen     Cyclisierungsprodukt     mit Säure hydrolytisch abspaltet und das erhaltene  substituierte     2-Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]-          chinoliziniumsalz,    gegebenenfalls nach     Umwandlung     in die freie Base, mit     Hilfe    einer     Metallhydridverbin-          dung    hydriert.  



  Die als     Ausgangsstoffe    verwendeten substituierten  1-     (ss    -     Phenyl    -     äthyl)-2-oxo-4-alkylendioxy-piperidine     können nach der von     BAN    in     Pharm.        Bull.    (Japan),  3, 53, (l955) beschriebenen Methode hergestellt wer  den. Einige dieser Ausgangsstoffe, wie z. B. 1-[ss-(3,4  Dimethoxy -     phenyl)-äthyl]-2-oxo-4-äthylendioxy-5-n-          butyl    -     piperidin    und 1-     [ss-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-          äthyl]-2-oxo-4-äthylendioxy-5-isobutyl-piperidin,    stel  len neue Verbindungen dar.  



  Der     Substituent    in der     5-Stellung    des     Piperidin-          kerns    der     Ausgangspiperidine    ist, wie gesagt, ent  weder ein     Alkylrest,    vorzugsweise ein niederer     Alkyl-          rest,    z. B.     Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,        n-Butyl     oder     Isobutyl,    oder ein     Aralkylrest,    beispielsweise       Benzyl,        Phenäthyl    usw.

   Der     Phenylkern    der     Aus-          gangspiperidineist        ineiner    oder mehreren der Stellungen  2, 3 und 4 vorzugsweise durch niederes     Alkoxy,    wie  z. B.     Methoxy,        Äthoxy,        n-Propoxy,        Isopropoxy    usw.,  oder in zwei der Stellungen 2, 3 und 4 vorzugsweise    durch eine niedere     Alkylendioxygruppe,    wie z. B.       Äthylendioxy,    substituiert.

   Die     Alkylendioxygruppe     in der     4-Stellung    des     Piperidinkerns    der Ausgangs  piperidine ist     vorzugsweise    eine     Äthylendioxygruppe.     



  Der     Ringschluss    wird     zweckmässigerweise    nach der  Methode von     Bischler-Napieralski    durchgeführt, in  dem das substituierte     Piperidin    in einem wasserfreien       inerten    Lösungsmittel, z. B. in trockenem     Toluol,    bei  erhöhter Temperatur, z. B. bei der Temperatur eines  siedenden Wasserbades, mit     Phosphoroxychlorid    be  handelt wird. Das     Cyclisierungsprodukt    kann ohne  weitere Reinigung für die nächste Stufe des Verfah  rens verwendet werden.  



  Die Behandlung des erhaltenen     Cyclisierungs-          produktes    mit Säure wird     zweckmässigerweise    mittels  einer     verdünnten    Mineralsäure, z. B.     verdünnter    wäss  riger     Salzsäure,    bei erhöhter Temperatur, vorzugs  weise bei etwa 50 bis 60 , durchgeführt. Wenn für  diese Behandlung     Salzsäure        verwendet    wird, so er  hält man die substituierte     Chinoliziniumverbindung    in  Form ihres Chlorids. Dieses     Salz    kann in entspre  chende     Chinoliziniumsalze    mit anderen Anionen, z. B.

    durch Behandlung des Chlorids mit     Kaliumjodid    in  das entsprechende     Jodid,    oder durch     Ionenaustausch     unter Verwendung von     Ionenaustauschharzen    in an  dere     Salze,    übergeführt werden.  



  Vor der Reduktion     können    die erhaltenen substi  tuierten     2-Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chin-          oliziniumsalze    durch Behandeln mit Alkali in die  freien     2-Hydroxy-6,7-dihydro-4H-benzo[a]chinolizine     übergeführt werden.  



  Zweckmässig wird diese     überführung        mittels        einer     verdünnten     wässrigen        Alkalimetallhydroxydlösung,     z. B. verdünntem     wässrigem        Natriumhydroxyd,    vor  zugsweise etwa bei     Raumtemperatur    durchgeführt.

    Die so erhaltene substituierte 2-Hydroxy-6,7-dihydro-           4H-benzo[a]chinolizinbase    wird dann reduziert, wobei  man     zweckmässigerweise    so vorgeht, dass man die  Base mit einer Suspension von     Lithiumaluminium-          hydrid    in einem wasserfreien     inerten    Lösungsmittel,  wie z. B. trockenem     Tetrahydrofuran,    bei erhöhter  Temperatur, vorzugsweise bei der     Rückflusstempera-          tur    des Reaktionsgemisches,     zur    Umsetzung bringt.

    Die auf diese Weise erhaltene substituierte     2-Oxo-1,2,          3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinbase    kann  durch Behandlung mit einer Säure in ein Additions  salz, z. B. in das Hydrochlorid oder     Hydrojodid,    über  geführt werden. Diese Arbeitsweise eignet sich beson  ders gut für die Herstellung jener     Benzochinolizin-          verbindungen,    deren     Substituent    in der     3-Stellung    ein       n-Butyl-    oder     Isobutylrest    ist.  



  Gemäss einer anderen Arbeitsweise kann das bei  der zweiten Verfahrensstufe erhaltene substituierte  2     -Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizinium-          salz    zuerst in das entsprechende     Jodid        übergeführt     werden, das dann zwecks Bildung der substituierten  2 -     Hydroxy    - 6,7 -     dihydro-4H-benzo[a]chinolizinbase     einer Behandlung mit     Alkali        unterworfen    wird.

   Das       Jodid;    wird     zweckmässigerweise    durch Behandlung von  substituiertem 2 -     Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo-          [a]chinoliziniumchlorid        mit    einem     Alkalimetalljodid,     z. B.     Kaliumjodid,    in wässriger Lösung bei Raumtem  peratur hergestellt.

   Die Behandlung des     Jodids    mittels  Alkali erfolgt     zweckmässigerweise    durch Umsetzung  einer alkoholischen, vorzugsweise     methanolischen    Lö  sung des     Jodids    mit     wässrigem        Alkalimetallhydroxyd,     z. B.     wässrigem        Natriumhydroxyd.     



  Es kann aber auch das bei der zweiten Verfah  rensstufe erhaltene substituierte     2-Hydroxy-3,4,6,7-          tetrahydro-benzo[a]chinoliziniumsalz    in das entspre  chende     Jodid        übergeführt    werden, welches dann mit  tels     Alkaliborhydrid    zur 2 -     Oxo    -1,2,3,4,6,7 -     hexa-          hydro-11bH-benzo[a]chinolizinbase        reduziert    wird.

    Die Herstellung des     Jodids    erfolgt durch Behandlung  des substituierten     Benzochinoliziniumsalzes,    vorzugs  weise des Chlorids, mittels eines     Alkalimetalljodids,     vorzugsweise     Kaliumjodid,    in wässriger Lösung bei  Raumtemperatur. Die Reduktion des     substituierten          Benzochinoliziniumjodids        erfolgt        zweckmässigerweise     durch Behandlung des     Jodids    mit     Kaliumborhydrid    in       einem    alkoholischen Lösungsmittel, z. B. Methanol,  bei Raumtemperatur.

   Die so erhaltene     substituierte     2 -     Oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro--11bH-benzo[a]chinoli-          zinbase    kann durch Behandlung mit einer Säure in  ein     Additionssalz,    z. B. in das Hydrochlorid oder       Hydrobromid,        übergeführt    werden.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er  haltenen     Chinolizine    können mit Säuren, z. B. Salz  säure,     Bromwasserstoffsäure    und     Jodwasserstoffsäure,     in die entsprechenden Additionssalze übergeführt wer  den. Sie können als Heilmittel oder als Zwischen  produkte in der Herstellung von Heilmitteln verwen  det werden.  



  In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen  in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  7,9 g kristallines     1-[/3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-          äthyl]-        2-oxo-4-äthylendioxy-5-äthyl-piperidin        (Smp.     65-67 ), 25     cm33    trockenes     Toluol    und 20     em3          Phosphoroxychlorid    werden auf einem     Dampfbad     während     2?/,    Stunden erhitzt.

   Die Lösung wird unter  vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und  der Rückstand wird mit 30     cm"-    2n Salzsäure behan  delt und während einiger Minuten auf 50-60  er  wärmt. Die Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit  einer     wässrigen    Lösung von     Kaliumjodid    behandelt.  Das in Form eines Öles ausgeschiedene     2-Hydroxy-3-          äthyl    -<B>9,10-</B>     dimethoxy    -     3,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]-          chinoliziniumjodid    wird mit Chloroform ausgezogen.

    Nach Entfernung des Chloroforms wird das     Jodid    aus  einem Gemisch von Methanol und     Diäthyläther    in  Form gelber Prismen kristallisiert (4,85 g)     Smp.    171  bis 172,5e     (Zers.),    240-241      (Zers.).     



  2,3 g des erhaltenen     Jodids    in 100     cm"-    Methanol  werden mit 0,3g     Kaliumborhydrid    in zwei Portionen  bei etwa 20  behandelt. Man lässt die Lösung während  12 Stunden bei dieser Temperatur stehen, worauf das  Methanol unter vermindertem Druck entfernt wird.  Der Rückstand wird mit     wässrigem        Natriumcarbonat     und mit Äther ausgezogen. Nach dem Trocknen wird  der     Atherextrakt    eingeengt.

   Es scheidet sich     2-Oxo-          3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11        bH-          benzo[a]chinolizin    in Form farbloser Prismen vom       Smp.    111-112,5  ab. Das Hydrochlorid dieser Base  schmilzt bei 201,5-202,5 , während das entspre  chende     Hydrobromid    bei     216,5-2l7,5     schmilzt.  



  <I>Beispiel 2</I>  Das gemäss Beispiel 1 erhaltene     Jodid    wird in  Methanol gelöst und mit     wässrigem        Natriumhydroxyd     behandelt. Das so erhaltene     2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-          dimethoxy    - 6,7 -     dihydro        -4H-benzo[a]chinolizin    wird  mit Benzol extrahiert. Durch Eindampfen des Ex  traktes erhält man die Base in Form eines gelben  festen Stoffes, der aus     Essigsäureäthylester    in Form  gelber Prismen vom     Smp.    168-170  kristallisiert.

    Durch Behandlung der Base mit Salzsäure erhält man  das Hydrochlorid, das nach Kristallisation aus einem  Gemisch von Methanol und     Diäthyläther    bei 222 bis       224         (Zers.)    schmilzt. Durch Behandlung der Base  mit     Jodwasserstoffsäure    erhält man gelbe Prismen  eines bei 215-217  schmelzenden     Hydrojodids.     



  1,43 g     2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-di-          hydro-4H-benzo[a]chinolizin    werden in 25 ml     trok-          kenem        Tetrahydrofuran    suspendiert,     portionenweise     mit 0,3 g     Lithiumaluminiumhydrid    behandelt und  während 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rück  fluss gehalten. Nach Zugabe von     Essigsäureäthylester,     Äther und Wasser wird der ätherische Teil getrocknet.  Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man  einen basischen Rückstand, welcher in das     Hydro-          bromid    übergeführt wird.

   Man erhält auf diese Weise  0,72 g 2 -     Oxo    - 3 -     äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-          hexahydro    -11     bH    -     benzo    [a]     chinolizin    -     hydrobromid     vom     Smp.        220 .    Die oben erhaltene Base kann durch           Umlösen    in     Petroläther        (Sdp.    80-100 ) zur Kristalli  sation gebracht werden     (Smp.    111-113 ).  



  <I>Beispiel 3</I>  7,9 g kristallines     1-[P-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-          äthyl]    -     2-oxo-4-äthylendioxy-5-äthyl-piperidin        (Smp.     65-67 ), 25 ml trockenes     Toluol    und 20 ml     Phos-          phoroxychloridwerden    auf einem Dampfbad während       21,4    Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird fil  triert, worauf das Filtrat unter     vermindertem    Druck  zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit  30 ml 2n Salzsäure behandelt und während einiger  Minuten auf 50-60      erwärmt    wird.

   Die filtrierte ab  gekühlte Lösung wird dann mit     wässrigem    Natrium  hydroxyd behandelt. Dann wird das basische Material  mit Benzol extrahiert und der     Benzolextrakt    ein  gedampft. Man erhält dabei     2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-          dimethoxy    - 6,7 -     dihydro    -     4H-benzo[a]chinolizin,    das  aus     Essigsäureäthylester    in Form gelber Prismen vom       Smp.    169-171,5  kristallisiert.

   Das Hydrochlorid die  ser Base kristallisiert aus einem Gemisch von Me  thanol und     Diäthyläther    in Form hellgelber Prismen  vom     Smp.    222-224      (Zers.).    Das     Hydrojodid    wird in  Form gelber Prismen vom     Smp.    215-217  erhalten.  Die Base kann, wie in Beispiel 2 beschrieben, durch  Reduktion mit     Lithiumaluminiumhydrid    in     2-Oxo-3-          äthyl    - 9,10 -     dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-          benzo[a]chinolizin    übergeführt werden.  



  <I>Beispiel 4</I>  4,37 g     1-[ij-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-2-oxo-          4-äthylendioxy-5-n-butyl-piperidin    werden in 20 ml  trockenem     Toluol    und 10 ml     Phosphoroxychlorid    ge  löst. Die Lösung wird während 3 Stunden auf einem  siedenden Wasserbad erhitzt. Dann werden das To  luol und das     Phosphoroxychlorid        im    Vakuum ent  fernt. Der Rückstand wird in heisser 2n     Salzsäure    ge  löst. Die     wässrige    saure Lösung wird filtriert, mittels  2n     Natriumhydroxydlösung    alkalisch gestellt und mit  Benzol extrahiert.

   Durch Abdampfen des Benzols  erhält man 2 -     Hydroxy    - 3 -     n-butyl-9,10-dimethoxy-          6,7-dihydro-4H-benzo[a]chinolizin    in Form eines gel  ben Stoffes, der aus     Essigsäureäthylester    in Form von  Nadeln (15 g) vom     Smp.    180-182  kristallisiert.  Chlorid:     Smp.    187-190a     (Zers.);        Bromid:        Smp.218     bis     219,1        (Zers.).     



  1 g der oben erhaltenen Base vom     Smp.    180 bis       182a    wird einer Suspension von 0,2 g     Lithiumalu-          miniumhydrid    in 30     cm3    trockenem     Tetrahydrofuran     zugesetzt, worauf das Gemisch während 3 Stunden  unter     Rückfluss    erhitzt wird. Die gelbbraune Lösung  wird mit 1 cm-'     Essigsäureäthylester,    20     cm3    Äther  und Wasser behandelt. Der unlösliche Bestandteil  wird     abfiltriert    und der Ätherextrakt mit Wasser ge  waschen und schliesslich getrocknet. Man entfernt den  Äther und löst den Rückstand in verdünnter Salz  säure.

   Aus der Lösung scheidet sich das schwer lös  liche Hydrochlorid des 2 -     Oxo    - 3 - n-butyl-9,10-di-         methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chin-          olizins    (0,1 g) ab;     Smp.    198-199 .  



  <I>Beispiel 5</I>  50 g     [,B-(3,4    -     Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-2-oxo-4-          äthylendioxy-5-isobutyl-piperidin    werden in 20     cm3     trockenem     Toluol    und 10     cm3        Phosphoroxychlorid     gelöst, worauf die Lösung auf einem siedenden Was  serbad während 3 Stunden erhitzt wird. Dann werden  das     Toluol    und das     Phosphoroxychlorid    im Vakuum  entfernt. Der Rückstand wird in heisser 2n     Salzsäure     gelöst.

   Dia     wässrige    saure Lösung wird filtriert, mittels  2n     Natriumhydroxydlösung        alkalisch    gestellt und mit  Benzol extrahiert. Durch     Entfernen    des Benzols er  hält man     2-Hydroxy-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-6,7-          dihydro-4H-benzo[a]chinolizin,    das sich aus einem  Gemisch von     Essigsäureäthylester    und     Petroläther     (Siedebereich 40-60 ) in Form gelber Prismen vom       Smp.    l54-157  abscheidet (1,8 g);

   Chlorid:     Smp.    222  bis 223 ;     Bromid:        202-204 .        2-Hydroxy-3-isobutyl-          9,10    -     dimethoxy    -<B>6,7-</B>     dihydro-4H-benzo[a]chinolizin     wird gemäss den Angaben in Beispiel 4 mittels     Li-          thiumaluminiunmhydrid    zu     2-Oxo-3-isobutyl-9,10-di-          methoxy-        1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chin-          olizin    reduziert.     Smp.    126-128 . Hydrochlorid:     Smp.     196-197 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1,2,3,4,6,7- hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinen, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1-(8-Phenyl-äthyl)-2-oxo- 4-alkylendioxy-piperidin, in welchem die 5-Stellung des Piperidinkerns durch einen Alkyl- oder Aralkyl- rest substituiert und der Phenylkern in mindestens einer der Stellungen 2,

   3 und 4 durch eine Alkoxy- gruppe oder in zwei der Stellungen 2, 3 und 4 durch eine Alkylendioxygruppe substituiert ist, in Gegen wart von Phosphoroxychlorid cyclisiert und danach die Alkylendioxygruppe im erhaltenen Cyclisierungs- produkt mit Säure hydrolytisch abspaltet und die er haltene Verbindung in Form eines Chinolizinium- salzes oder der freien Chinolizinbase mittels einer

   Metallhydridverbindung hydriert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das bei der Hydrolyse erhaltene 2 -Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizinium- salz vor der Hydrierung in ein entsprechendes Salz mit einem anderen Anion umgewandelt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die erhaltenen 2-Oxo-1,2,3,4,6,7- hexahydro -11bH - benzo[a]chinolizine in Säureaddi- tionssalze übergeführt werden. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2 Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro- benzo[a]chinoliziniumsalz durch Behandeln mit Al kali in die 2-Hydroxy-6,7-dihydro-4H-benzo[a]chin- olizinbase überführt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass die 2 - Hydroxy - 6,7-dihydro-4H- benzo[a]chinolizinbase mit Lithiumaluminiumhydrid hydriert wird. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Hy- droxy - 3,4,6,7 - tetrahydro - benzo[a]chinoliziniumsalz mit einem Alkalimetall-Borhydrid hydriert wird.