CH376111A - Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo(a)chinolizinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein     Verfahren     zur Herstellung von     2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexa-          hydro-11bH-benzo[a]chinolizinen,    welches dadurch  gekennzeichnet ist, dass man ein     1-(,l-Phenyl-äthyl)-          2-oxo-4-alkylendioxy-piperidin,

      in welchem die     5-Stel-          lung    des     Piperidinkerns    durch einen     Alkyl-    oder     Aral-          kylrest    substituiert und der     Phenylkern    in mindestens  einer der Stellungen 2, 3 und 4 durch eine     Alkoxy-          gruppe    oder in zwei der Stellungen 2, 3 und 4 durch  eine     Alkylendioxygruppe    substituiert ist, in Gegen  wart von     Phosphoroxychlorid        cyclisiert,

      sodann die       Alkylendioxygruppe    im erhaltenen     Cyclisierungspro-          dukt    in     2-Stellung    mit Säure hydrolytisch abspaltet,  das entstandene substituierte     2-Hydroxy-3,4,6,7-tetra-          hydro-benzofa]chinoliziniumsalz    mit Alkali behandelt  und das erhaltene substituierte     2-Hydroxy-6,7-di-          hydro-4H-benzo[a]chinolizin    mittels Wasserstoff in  Gegenwart eines     Palladiumkatalysators    hydriert.  



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten  1-     (ss    -     Phenyl-        äthyl)-    2 -     oxo-4-alkylendioxy-piperidine     können nach der von     BAN    in     Pharm.        Bull.    (Japan),  3, 53 (1955), beschriebenen Methode hergestellt wer  den. Einige dieser Ausgangsstoffe, wie z. B. 1-[ss-(3,4       Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-2-oxo-4-äthylendioxy-5-(n-          butyl)-piperidin    und     1-[ss-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-          äthyl]-2-oxo-4-äthylendioxy-5-isobutyl-piperidin,    stel  len neue Verbindungen dar.  



  Der     Substituent    in der     5-Stellung    des     Piperidin-          kerns    der     Ausgangspiperidine    ist, wie     gesagt,    ent  weder ein     Alkylrest,    vorzugsweise ein niederer     Alkyl-          rest,    z.

   B.     Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,        n-Butyl     oder     Isobutyl,    oder ein     Aralkylrest,    beispielsweise       Benzyl    oder     Phenäthyl.    Der     Phenylkern    der     Aus-          gangspiperidine    ist in einer oder mehreren der Stel  lungen 2, 3 und 4 vorzugsweise durch niederes       Alkoxy,    wie z.

   B.     Methoxy,        Äthoxy,        n-Propoxy,        Iso-          propoxy,    oder in zwei der Stellungen 2, 3 und 4 vor-         zugsweise    durch eine niedere     Alkylendioxygruppe,    wie  z.

   B.     Äthylendioxy,        substituiert.    Die     Alkylendioxy-          gruppe    in der     4-Stellung    des     Piperidinkerns    der     Aus-          gangspiperidine    ist vorzugsweise eine     Äthylendioxy-          gruppe.       Der     Ringschluss    des substituierten     Ausgangspiperi-          dins    wird     zweckmässigerweise    nach der Methode von       Bischler-Napieralski    durchgeführt,

   indem das substi  tuierte     Piperidin    in einem     wasserfreien        inerten    Lö  sungsmittel, z. B. in trockenem     Toluol,    bei erhöhter  Temperatur, z. B. bei der Temperatur     eines    sieden  den Wasserbades, mit     Phosphoroxychlorid    behandelt  wird. Das     Cyclisierungsprodukt    kann ohne weitere  Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.  



  Die Behandlung des erhaltenen     Cyclisierungspro-          duktes    mit Säure wird     zweckmässigerweise    mittels  einer verdünnten Mineralsäure, z. B. verdünnter wäss  riger     Salzsäure,    bei erhöhter Temperatur, vorzugs  weise bei ,etwa 50 bis 60 , durchgeführt. Wenn für  diese Behandlung     Salzsäure    verwendet wird, so erhält  man die     Chinolizinium-Verbindung        in    Form ihres  Chlorids. Dieses     Salz    kann in entsprechende     Chino-          liziniumsalze    mit anderen Anionen, z.

   B. durch Be  handlung des Chlorids mit     Kaliumjodid    in das ent  sprechende     Jodid,    oder durch     Ionenaustausch    unter  Verwendung von     Ionenaustauschharzen,    übergeführt  werden.  



  Das bei der zweiten Stufe erhaltene substituierte       2-Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizinium-          salz    wird, wie gesagt, mit Alkali behandelt, um die ent  sprechend     substituierte        2-Hydroxy-6,7-dihydro-4H-          benzo[a]chinolizinbase    zu bilden. Die Behandlung  mit Alkali erfolgt     zweckmässigerweise    mittels eines  verdünnten     wässrigen        Alkahmetallhydroxyds,    z. B.  verdünntem     wässrigem        Natriumhydroxyd,    vorzugs  weise etwa bei Raumtemperatur.

        Als Katalysator für die Hydrierung der erhaltenen  substituierten     2-Hydroxy-6,7-dihydro-4H-benzo[a]-          chinolizinbase    wird zweckmässig     palladisierte    Kohle  verwendet, wobei diese Hydrierung in einem niederen  alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, bei  Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z. B.  bei etwa 70 , durchgeführt werden kann. Die erfin  dungsgemäss erhaltenen substituierten     2-Hydroxy-1,2,          3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinbasen    kön  nen durch Behandlung mit einer Säure, z. B. mit  Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff, in entsprechende       Additionssalze    übergeführt werden.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren er  haltenen Verbindungen und ihre     Säureadditionssalze     können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte für  die Herstellung von Heilmitteln     verwendet    werden.  



  In den folgenden Ausführungsbeispielen sind alle  Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  7,9 g kristallines     1-[ss-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-          äthyl]-2-oxo-4-äthylendioxy-5-äthyl-piperidin        (Smp.     65-67 ), 25 ml trockenes     Toluol    und 20 ml     Phosphor-          oxychlorid    werden auf einem Dampfbad während  21/1 Stunden erhitzt. Die Lösung wird unter vermin  dertem Druck zur Trockne eingedampft, und der  Rückstand wird mit 30 ml 2n     Salzsäure    behandelt  und     während    einiger Minuten auf 50-60  erwärmt.  Die Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit einer       wässrigen    Lösung von     Kaliumjodid    behandelt.

   Das  in Form eines Öles ausgeschiedene 2-Hydroxy-3       äthyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]-          chinoliziniumjodid    wird mit     Chloroform    ausgezogen.  Nach Entfernung des Chloroforms wird das     Jodid    aus  einem Gemisch von Methanol und     Diäthyläther    in  Form gelber Prismen kristallisiert (4,85 g);     Smp.    171  bis 172,5      (Zers.),    240-24l      (Zers.).     



  Das so erhaltene     Jodid    wird in Methanol gelöst  und mit wässriger     Natriumhydroxydlösung    behandelt.  Das erhaltene 2 -     Hydroxy-    3 -     äthyl-        9,10-dimethoxy-          6,7-dihydro-4H-benzo[a]chinolizin    wird mit Benzol  extrahiert. Durch Eindampfen des Extraktes erhält  man die Base in Form eines gelben, festen Stoffes,  der aus     Essigsäureäthylester    in Form gelber Prismen  vom     Smp.    168-170  kristallisiert. Diese Base wird  in 15 ml Methanol gelöst und mittels     palladisierter     Kohle bei etwa 70  katalytisch hydriert.

   Die Wasser  stoffaufnahme erfolgt ziemlich rasch und erreicht 2       Mol.    Nach dem Filtrieren des     Hydrierungsgemisches     wird das Methanol unter     vermindertem    Druck ent  fernt und das erhaltene     2-Hydroxy-3-äthyl-1,2,3,4,          6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    aus einem  Gemisch von     Essigsäureäthylester    und     Petroläther    in  Form von Nadeln vom     Smp.    155-157  kristallisiert.  Mit     Bromwasserstoffsäure    setzt sich die Base zum       Hydrobromid    vom     Smp.    231,5-233  um.  



  <I>Beispiel 2</I>  7,9 g kristallines     1-[ss-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-          äthyl]-2-oxo-4-äthylendioxy-5-äthyl-piperidin        (Smp.       65-67 ), 25 ml trockenes     Toluol    und 20 ml     Phos-          phoroxychlorid    werden auf einem     Dampfbad    während       21/4    Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird fil  triert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck  zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit  30     ml    2n     Salzsäure    behandelt und während einiger  Minuten auf 50-60  erwärmt wird.

   Die filtrierte ab  gekühlte Lösung wird dann mit     wässrigem    Natrium  hydroxyd behandelt. Dann wird das basische Material  mit Benzol extrahiert und der     Benzolextrakt    einge  dampft. Man erhält dabei     2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-          dimethoxy-6,7-dihydro-4H-benzo-[a]chinolizin,    das  aus     Essigsäureäthylester    in Form gelber Prismen vom       Smp.    169-171,5  kristallisiert.  



  Die Base wird in 15 ml Methanol gelöst und mit  tels     palladisierterKohle    bei 20  katalytisch hydriert. Die  W     asserstoffaufnahme        erfolgt    ziemlich rasch und erreicht  2     Mol.    Nach dem Filtrieren des     Hydrierungsgemisches     wird das Methanol unter vermindertem Druck ent  fernt und das erhaltene     2-Hydroxy-3-äthyl-1,2,3,4,6,7-          hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    aus einem Ge  misch von     Essigsäureäthylester    und     Petroläther    in  Form von Nadeln vom     Smp.    155-157  kristallisiert.

    Mit     Bromwasserstoffsäure    setzt sich diese Base zu  einem     Hydrobromid    vom     Smp.    231,5-233  um.    <I>Beispiel 3</I>  4,37 g     1-[/3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-2-oxo-          4-äthylendioxy-5-(n-butyl)-piperidin    werden in 20 ml  trockenem     Toluol    und 10 ml     Phosphoroxychlorid    ge  löst. Die Lösung wird während 3 Stunden auf einem  siedenden Wasserbad erhitzt. Dann werden das To  luol und das     Phosphoroxychlorid    im Vakuum ent  fernt. Der Rückstand wird in heisser 2n     Salzsäure    ge  löst.

   Die     wässrige,    saure Lösung wird filtriert, mittels  2n     Natriumhydroxydlösung    alkalisch gestellt und mit  Benzol extrahiert. Durch Abdampfen des Benzols er  hält man     2-Hydroxy-3-(n-butyl)-9,10-dimethoxy-6,7-          dihydro-4H-benzo[a]chinolizin    in Form eines gelben  Stoffes, der aus     Essigsäureäthylester    in Form von  Nadeln (15g) vom     Smp.    180-182  kristallisiert.  



  Die analog zu den Angaben in Beispiel 2 durch  geführte Hydrierung der Base ergibt 2-Hydroxy-3-(n       butyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-          benzo[a]chinolizin    vom     Smp.    125-127,5  (aus Essig  ester-Petroläther). Das Hydrochlorid     schmilzt    bei 229  bis 231 .  



  <I>Beispiel 4</I>  50 g     [ss-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-2-oxo-4-          äthylendioxy-5-isobutyl-piperidin    werden in 20 ml  trockenem     Toluol    und 10 ml     Phosphoroxychlorid    ge  löst, worauf die Lösung auf einem siedenden Wasser  bad während 3 Stunden erhitzt wird. Dann werden  das     Toluol    und das     Phosphoroxychlorid    im Vakuum  entfernt. Der Rückstand wird in heisser 2n Salzsäure  gelöst. Die     wässrige,    saure Lösung wird filtriert, mit  tels 2n     Natriumhydroxydlösung    alkalisch gestellt und  mit Benzol extrahiert.

   Durch Entfernen des Benzols  erhält man     2-Hydroxy-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-          6,7-dihydro-4H-benzo[a]chinolizin,    das sich aus      einem Gemisch von     Essigsäureäthylester    und     Petrol-          äther    (Siedebereich 40-60 ) in Form gelber Prismen  vom     Smp.    154-157  abscheidet (1,8 g).  



  Die analog zu den Angaben im Beispiel 2 durch  geführte Hydrierung der Base ergibt 2-Hydroxy-3-iso       butyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-          benzo[a]chinolizin    vom     Smp.    167-169 . Das     Hydro-          chlorid    schmilzt bei 206-207 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-1,2,3, 4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(,ss-Phenyl-äthyl)-2-oxo-4- alkylendioxy-piperidin, in welchem die 5-Stellung des Piperidinkerns durch einen Alkyl- oder Aralkyl- rest substituiert und der Phenylkern in mindestens einer der Stellungen 2, 3 und 4 durch eine Alkoxy- gruppe oder in zwei der Stellungen 2,

   3 und 4 durch eine Alkylendioxygruppe substituiert ist, in Gegen wart von Phosphoroxychlorid cyclisiert und danach die Alkylendioxygruppe im erhaltenen Cyclisierungs- produkt in 2-Stellung mit Säure hydrolytisch abspal tet, das entstandene substituierte 2-Hydroxy-3,4,6,7- tetrahydro-benzo[a]chinoliziniumsalz mit Alkali be handelt und das erhaltene substituierte 2-Hydroxy- 6,

   7-dihydro-4H-benzo[a]chinolizin mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das bei der Hydrolyse erhal tene substituierte 2-Hydroxy-3,4,6,7-tetrahydro- benzo[a]chinoliziniumsalz vor der Behandlung mit Alkali in ein entsprechendes Salz mit einem anderen Anion umwandelt. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man das genannte Chinolizinium- salz in das entsprechende Jodid umwandelt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen 2-Hydroxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizine in Säureadditionssalze umwandelt.