CH384575A

CH384575A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenverbindungen

Info

Publication number: CH384575A
Application number: CH7624959A
Authority: CH
Inventors: Ferdinand Huebner Charles
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-08-12
Filing date: 1959-07-27
Publication date: 1964-11-30
Also published as: DE1283842B; CH383378A; GB923854A; CH383969A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer bidenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-(tert. -Amino-alkyl)-3 -(pyridyl-alkyl)- indenen, besonders von 2-(tert.-Amino-niederalkyl) 3-[(2-pyndyl)-niederalkyl}4ndenen.

Der Pyridylrest ist z. B. ein Pyridyl-(2)-, Pyri dyl-(3)-oder Pyridyl-(4)-rest. Er kann durch Niederalkylreste, wie Methyl oder Äthyl, ferner durch Niederalkoxygruppen, wie Methoxy, iS*thoxy, oder durch Halogenatome, z. B. Chlor oder Brom, substituiert sein; vorzugsweise ist er unsubstituiert. Die Alkylengruppe, die den Pyridinring mit dem Indenkern verbindet, weist 1-7 Kohlenstoffatome auf, vorzugsweise enthält sie 1-3 Kohlenstoffatome, wie z. B. Methylen, 1,1 - Äthylen, 1,2 - Äthylen, l-Methyl-1, 2-äthylen, 2-Methyl-1,2-äthylen, 1,1 -Propylen. Die Alkylengruppe, welche die tert.

Aminogruppe mit dem Indenkern verbindet, enthält ebenfalls 1-7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise weist sie 2-3 Kohlenstoffatome in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoff auf, wie z. B. 1 2-Athylen, l-Methyl 1,2-äthylen, 2-Methyl-1,2-äthylen, 1,3-Propylen.

Die l-Stellung des Indenkerns ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen Niederalkylrest substituiert.

Der Benzolkern des Indens ist vorzugsweise un substituiert; er kann aber auch an einer oder mehreren der vier verfügbaren Stellungen Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome aufweisen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Indene der Formel
EMI1.1
worin A eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe, wie Methylen, Äthylen oder Methylmethylen, und A' eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoff, wie z. B. Athylen, Methyl äthylen oder Propylen, und Pyr einen gegebenenfalls, wie erwähnt, substituierten Pyridinring bedeutet und worin R und R1 Niederalkylgruppen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, darstellen oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der auch weitere Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, oder Substituenten, wie niedere Alkylgruppen enthalten kann, bilden.

Die neuen Verbindungen, ihre Säureadditions- salze, N-Oxyde und quaternären Ammoniumsalze weisen eine sehr gute Antihistaminwirkung auf und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden, z. B. bei Allergien, die durch einen Über- schuss an Histamin verursacht werden, wie Urticaria, Heufieber, Nahrungsmittel-, Arzneimittel- und Pflanzenpollenallergien. Uberdies besitzen die genannten Verbindungen sedative und berulsigende Eigenschaften und sollen daher als Beruhigungsmittel bei Nervosität, Angstzuständen, Überbelastung oder Schock Verwendung finden. Ferner weisen die Verbindungen lokalanästhetische Eigenschaften auf, so dass sie als Lokalanästhetika gebraucht werden können, beispielsweise bei kleineren Operationen.

Hervorragend im Hinblick auf ihre Antihistaminwirkung sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin R2 und R3 niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, vor allem das 2-(2-Eimethylamino-äthyl)-3-1- (2-pyridyl)-äthyl]-inden der Formel
EMI2.1
sowie ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalkendicarbonsäuren, z. 13. Maleinsäure, und Oxyniederalkandicarbonsäuren, z. B. Weinsäure, sowie ihre N-Oxyde. Ausgesprochen sedative und beruhigende Eigenschaften weisen beispielsweise die Verbindungen der Formel
EMI2.2
und ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Mineralsäuren oder niederen aliphatischen Die oder Tricarbonsäuren auf.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man von entsprechenden 2-(tzrt.-Amino- alkyl)-3-(pyridyl-alkyl)-indan-l-, -2- oder -3-olen Wasser abspaltet und, falls man l-Pyridyl-alkyl)-indene erhält, die Doppelbindung umlagert.

Erhaltene basische Verbindungen können, wenn erwünscht, in bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze, N-Oxyde oder quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden.

Die Hydroxylgruppe kann sich, wie gesagt, in 1-, 2- oder 3-Stellung des Cyclopentanringes befinden. Die Wasserabspaltung kann beispielsweise durch saure Mittel, wie wässrige Mineralsäuren, z. B. Salzen säure oder Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder Säurehalogenide, wie Phosphoroxychlorid oder Acetylchlorid, oder organische Carbonsäureanhydride, wie Acetanhydrid, oder durch Basen, wie z. B. Alkalien, Pyridin, oder auch durch blosses Erhitzen bewirkt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-, 2oder 3-Hydroxy-indanverbindungen können auch im Laufe der Reaktion gebildet werden und müssen nicht notwendig isoliert werden. Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. a) Beispielsweise werden l-Pyridyl-niederalkyl- 2-tert.-aminouniederalkyl-indan-1-ole erhalten, wenn man entsprechende 2-tert.-Aminoalkyl-indan-l-one mit Pyridyl- niederalkyl- metallverbindungen der Gruppen 1 A, II A oder IIB des Periodischen Systems umsetzt. Als Pyridyl-niederalkyl-metallverbindungen kommen insbesondere Magnesiumverbindungen vom Typ der Grignardverbindungen, aber auch weitere Pyridyl- niederalkyl-metallhalogenide der zweiten Gruppe des Periodischen Systems, z. E.

Zinkverbindungen, in Betracht. Ferner kann man auch Pyridyl-niederalkyl-verbindungen mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, insbesondere Lithium, verwenden. Wenn man mit Pyridyl-niederalkyl-metallverbindungen, deren Niederalkylgruppe mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, umsetzt, erhält man Verbindungen, die durch das dem Pyridinkern benachbarte Kohlenstoffatom mit dem Indenkern verbunden sind, also 2-(tert.-Amino-niederalkyl)-3 [pyridyl-(R4)-methyl]-indene, worin R4 Niederalkyl bedeutet. Ferner kann man ein 2-tert.-Amino-niederalkyl-indan-l-on mit einem Alkalisalz einer Alkalimetall-pyridin-niederalkansäure, wie es z.

B. durch Behandeln von pyridin-niederalkylsaurem Natrium mit einem Alkalimetallamid, -hydrid oder -kohlenwasserstoff, wie Lithium- oder Natriumamid oder -hydrid, n-Butyllithium oder Phenyllithium oder -natrium erhalten wird, umsetzen. Die Reaktionen können in bekannter Weise in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Hexan, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Anisol, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn nötig, in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt werden. Im Falle der Umsetzung von Indan-Ionen mit Alkalimetall-pyridyl-niederalkanosten wird das Reaktionsprodukt mit sauren Mitteln, wie z. B.

Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt, wobei direkt die 3 - Pyridyl - niederalkyl-2-tert.-aminoalkyl4ndene erhalten werden. Auch bei der Umsetzung der Indan-l-one mit Pyridyl-niederalkylmetailen oder -metallhalogeniden brauchen die 3-Pyridyl-nieder alkyl-2-tert.-aminoalkyl-indan-1-ole nicht isoliert zu werden, sondern können direkt im Reaktionsmedium mit wasserabspaltenden Mitteln in die entsprechenden Indenderivate übergeführt werden.

Die Pyridylmetallverbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden; Pyridyl-niederalkylmetall-, z. B. Lithiumverbindungen, werden beispielsweise durch Umsetzung von Niederalkylpyridinen mit einem Arylmetall, z. B. Phenyllithium, oder z. B. mit einem Alkylmetall, z. B. n-Butyllithium, in einem indifferenten Lösungsmittel (siehe oben) oder durch Behandeln eines z. B. aus einem niederen Alkanol und einem Pyridyl-niederalkanol gebildeten Ethers mit Lithium erhalten; man kann die Reaktionslösung direkt für die Umsetzung mit dem Indanon verwenden.

Die 2-substituierten Indan-l-one sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man einen a-Benzylmalonsäureester, z. B. Athyl- oder Tetrahydropyranylester, mit einem reaktionsfähigen Ester eines tert.-Amino-niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, umsetzt und den erhaltenen Ester zum Indan-l-on-derivat cyclisiert. Die Cyclisiemng kann vor oder nach der Hy drolyse der Estergruppen durchgeführt werden, vorzugsweise durch Behandlung mit einer starken Lewissäure, wie einer starken. Mineral säure oder Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid.

2-(tert.-Aminomethyl)-indan-l-one werden z. B. auch erhalten, wenn man gemäss der Mannich-Reaktion ein Indan-l-on in Gegenwart von Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Substanzen mit einem sekundären Amin bzw. dessen Salzen, insbesondere solchen mit Mineralsäuren, behandelt. b) 1 -Pyridyl-niederalkyl-2-tert. -aminoalkyl-indan- 2-ole können beispielsweise hergestellt werden, indem man l-Pyridyl-niederalkyl-indcni2-one mit entsprechenden tert.-Aminoalkyl-Grignardverbindungen oder andern Metallhalogeniden der zweiten Gruppe des Periodischen Systems umsetzt. l-Pyridyl-niederalkyl- indan-2-one werden beispielsweise durch Kondensation von Indan-2-onen mit Pyridyl-niederalkylaldehyden in Gegenwart von Basen und Reduktion der erhaltenen Alkylidenverbindungen hergestellt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihre Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie der Halogenwasserstoffsäuren, z. B.

Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure,
4-Aminobenzoesäure, 4-Oxybenzoesäure,
Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure,
2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure,
Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure, Sulfamylsäure,
Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die N-Oxyde können in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen der tertiären Basen mit Wasserstoffsuperoxyd in alkoholischer Lösung, z. 13. Methanol oder abs. Äthanol, hergestellt werden.

Die quaternären Ammoniumverbindungen der Indenderivate der vorliegenden Erfindung können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der tertiären Base mit einem Ester aus einem Alkanol und einer starken anorganischen oder organischen Säure. Solche Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Als Alkanole kommen vor allem niedere Alkanole mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Frage. Die Quaternisierungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkanole, z. B.

Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Pentanol, oder niedere Alkanone, z. B. Aceton oder Methyläthylketone, oder organische Säureamide, z. B. Formamid oder Dimethylformamid.

Die genannten Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu 650 ml einer 0, 37molaren Lösung von Phenyllithium in Benzol werden tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre 24 ml trockenes a-Picolin hinzugefügt. Nach 1 Stunde gibt man eine Lösung von 10 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan-l-on in 20 ml Benzol unter Rühren hinzu und lässt die Reaktionsmischung mehrere Tage bei Zimmertemperatur stehen. Dann werden unter Kühlen und Rühren 50 ml Wasser hinzugefügt. Die wässrige Schicht wird verworfen und die Benzollösung mit einer Lösung von 20 ml konz. Salzsäure in 100 ml Wasser extrahiert.

Der saure Extrakt, welcher das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-äthyl)- 1 -[(2- pyridyl)-methyl]-indan-l-ol enthält, wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, die Lösung dann gekühlt, mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert, wobei man das 2-(2 Dimethylamino-äthyl)-3 3 [(2-pyridyl)methyl]-inden, Kp. 168-170w0,7 mm, erhält.

Die freie Base wird durch Behandeln mit äthano- lischer Salzsäure und Ausfällen des Salzes mit Ather in das Dihydrochlorid übergeführt. Das hydroskopische 2- (2-Dimethylamino)-3 -(2-pyridyl) -methyl]-inden-dihydrochlorid wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 175 bis 177". Das entsprechende Maleat, das man durch Behandeln einer äthanolischen Lösung der Base mit Maleinsäure erhält, schmilzt nach Umkristallisation aus Athanol bei 140". Durch Behandeln einer Lösung von 2- (2-Dimethylaminogäthyl)-3-[(2-pyridyL)-me- thyl]-inden in Aceton mit Methyljodid erhält man das Dimethojodid des 2-(2-Dimethylamino-äthyl)

-3-[(2- pyridyl)-methyl]-inden.

Das Indanon kann folgendermassen hergestellt werden:
33,2 g Dihydropyran werden langsam und unter Rühren zu einer Mischung von 50 g a-Benzylmalonsäure und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 130 ml Di äthyläther bei 30O hinzugefügt. Die Mischung wird weitere 15 Minuten gerührt, dann auf Eis gegossen und die Ätherphase mit wässrigem Kaliumcarbonat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther unter vermin derem Druck unter 30 abgedampft, und man erhält Ditetrahydropyranyl - a - benzyl-malonat. Man gibt unter Erhitzen und Rühren während 6 Stunden eine Toluollösung dieses Esters allmählich zu einer To luollösung einer 50 500/augen Suspension von 4,86 g Natriumhydrid und Mineralöl.

Eine Lösung von 10,8 g 2-Dimethylamino-äthylchlorid in Toluol wird tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung weitere 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Toluolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Ditetrahydropyranyl - a - benzyl- a - (2-dimethylamino äthyl)-rnalonat erhalten wird; Ausbeute 32,2 g rohes Produkt.

Eine Mischung des erhaltenen Esters mit 180 g Polyphosphorsäure wird während 30 Minuten bei 110-1209 gerührt und dann weitere 20 Minuten bei 1500. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen, die saure Phase mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ather- lösung wird mit 150/oiger wässriger Salzsäure gewaschen, die wässrige Schicht mit Kaliumcarbonat neutralisiert und wiederum mit Äther extrahiert. Nach Waschen der Ätherschicht mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft, und man erhält 2-(2-Dimethylamino äthyl)-indan-l-on. Ausbeute: 8 g rohes Produkt.

Das Hydrochlorid der Base schmilzt nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Ather bei 1656.

Beispiel 2
26 g 2-Äthylpyridin werden tropfenweise und unter Kühlen auf 20 in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 650 ml einer 0,37molaren Lösung von Phenyllithium in Benzol hinzugefügt. Nach 2 Stunden gibt man eine Lösung von 10 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan-l-on in 50 ml trockenem Äther während 5 Minuten unter Rühren und Kühlen auf Zimmertemperatur hinzu. Man lässt 24 Stunden stehen und zersetzt dann die organische Lithiumverbindung durch Zufügen von 50 ml Wasser unter äusserer Kühlung. Man trennt die wässrige Phase von der organischen Lösung ab, wäscht die letztere mehrmals mit 50 ml Wasser und extrahiert sie dann mit einer Mischung von 40 ml konz. Salzen säure und 100 ml Wasser.

Die saure Lösung, welche das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-äthyl)- 1 -[1 -(2-py- ridyl)-äthyl]-indan-l-ol enthält, wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt zwecks Dehydratisation zu dem gewünschten Indenderivat. Die Lösung wird abgekühlt, mit einer wässrigen Lösung von Ammoniak stark basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert.

Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand destilliert.

Bei 15 mm Druck entfernt man das überschüssige 2-Athylpyridin; bei 120"10,5 mm destilliert wenig nicht umgesetztes 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indanl-on über und bei 165 1175 10, 5 mm das 2-(2-Di methylamino - äthyl) -3- [1- (2-pyridyl)-äthyl]-inden.

Durch Lösen in verdünnter Salzsäure erhält man eine wässrige Lösung des Dihydrochlorids. Das kristalline Methojodid wird erhalten, wenn man eine Lösung von 2,0 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-[1-(2-pyri- dyl)-äthyl]-inden in 5 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur mit 0,65 ml Methyljodid umsetzt. F. 225 bis 2260.

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,0 g 2-(2-Dimethylamino äthyl)-3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]-inden, hergestellt wie in Beispiel 2 angegeben, in 10 ml Äthanol wird unter Rühren und Erhitzen 0,4 g Maleinsäure hinzugefügt.

Beim Abkühlen kristallisiert das 2-(2-Dimethylamino äthyl)-3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]-inden-maleat aus, wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; F. 158".

1,75 g des Maleats werden in 5 ml Wasser suspendiert, mit Ammoniak stark basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ather wird zur Trockne abgedampft und die freie Base erhalten. Diese wird in 2 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 ml 30 /igem Wasserstoffsuperoxyd behandelt. Man lässt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und zerstört das überschüssige Wassertoffsuperoxyd durch Zufügen einer katalytischen Menge von Platinoxyd. Diese wird dann durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man gibt 0,5 g Maleinsäure in 3 ml Athanol hinzu und dampft die Lösung zur Trockne ein. Es bleibt das N-Oxyd des 2-(2-Di methylamino - äthyl) - 3- [1 - (2-pyridyl)-äthyl]-indenmaleats als nicht kristallisiertes Pulver zurück.

Das Pikrat schmilzt bei 1600.

Beispiel 4
Zu 1,0 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-3-[1-(2-py ridyl)-äthyl]-inden, hergestellt wie in Beispiel 2 angegeben, in 10 ml Äthanol wird eine Lösung von 0,52 g L-Weinsäure in 5 ml Athanol hinzugefügt.

Nach Kühlen im Eisschrank während mehrerer Tage fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert und dreimal aus Äthanol umkristallisiert wird.

Das L-Tartrat einer der optisch aktiven Form des 2- (2 - Dimethylamino - äthyi)-3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]- indens schmilzt bei 135-137"; [al25 =-106 (in Äthanol). Durch Behandeln einer wässrigen Suspension dieses Salzes mit Ammoniak und Äther wird eine optisch aktive Form des 2-(2-Dimethylamino äthyl) -3- [1 - (2-pyridyl)-äthyl]-indens erhalten, die nach dem Verfahren von Beispiel 3 in das entsprechende Maleat übergeführt wird; [al 25 166, (in Athanoli).

Beispiel 5
Durch Umsetzen der aus 22 g y-Picolin und Phenyllithium gebildeten Lithiumverbindung mit 10 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan-l-on gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man das 2-(2-Di methylämino-äthyl)-3-[4-pyridyl)-methyl]-inden vom Kp. l65l700l0,7 mm nach Dehydratisierung des intermediär gebildeten 2-(2-Dimethylamino-äthyl) - 1 -[(4-pyridyl)-methyl]-indan-l -ols. Es kann nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren in das Maleat übergeführt werden.

Beispiel 6
Zu einer Suspension von 14 g Lithium in 400 ml trockenem Äther werden unter Rühren ungefähr 10 ml einer Lösung von 159 g Brombenzol in 200 ml trockenem Äther hinzugefügt. Die Reaktion wird in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Brombenzollösung wird in dem Masse, dass die Reaktion aufrechterhalten wird, hinzugegeben.

Dann gibt man insgesamt 80 g 2-Äthylpyridin, getrocknet über Calciumhydrid, bei 200 tropfenweise unter Rühren hinzu. Man lässt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und fügt dann eine Lösung von 50 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan-1-on in Äther unter Rühren und Kühlen auf Zimmertemperatur hinzu, dann lässt man weitere 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Nach Filtrieren und Verdünnen mit Äther wird die organische Lösung dreimal mit Wasser gewaschen und dann mit 15 0/obiger wässriger Salzsäure extrahiert.

Die saure Lösung, welche das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-l-[2-pyri dyl)-äthyl]-indan-1-ol enthält, wird auf dem Dampfbad / Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung macht man sie mit wässrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit äther. Man erhält 2-(2-Di methylamino-äthyl)-3-[ l-(2pyridyl)-äthyl] -inden nach Waschen, Trocknen, Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation; Ausbeute: 22 g.

Beispiel 7
Eine Lösung von 17 g 2-Propylpyridin in 50 ml Ather wird während 15 Minuten und unter Rühren zu einer Lösung von 8 g Butyllithium in 50 ml Hexan in einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Nach 3 Stunden gibt man eine Lösung von 13 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan-l-on in 50 ml Ather während 15 Minuten unter Rühren hinzu. Man lässt die Reaktionsmischung 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen; dann werden 50 ml Wasser tropfenweise hinzugefügt, die wässrige Schicht abgetrennt und die organische Base mit 60 ml 6n wässriger Salzsäure extrahiert.

Der saure Extrakt, welcher das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-l -[ 1-(2- pyridyl)-propyl]-indan-l-ol enthält, wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt, mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wird durch Destillation entfernt und das 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-3-[1-(2-pyridyl)-pro- pyl]-inden destilliert; Kp. 165-175"/0,5 mm.

Das Monomethojodid des 2-(2-Dimethylamino äthyl)-3-[ 1 -(2-pyridyl)-propyl]-indens vom F. 255" (Zers.) wird durch Umsetzen der freien Base in itha- nol mit Methyljodid und Umkristallisation aus Wasser erhalten.

Beispiel 8
50 ml einer ätherischen Lösung von Phenyllithium, die aus 1,75 g Lithium und 20 g Brombenzol nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, werden tropfenweise während 3 Stunden unter Rühren zu einer Lösung von 12 g 2-Isopropylpyridin in 25 ml Äther in einer trockenen Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Man lässt weitere 2 Stunden stehen und gibt dann eine Lösung von 25 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indanl-on in 50 ml Äther hinzu. Man lässt die Reaktionsmischung 1 Tag bei Zimmertemperatur stehen und arbeitet sie dann, wie in Beispiel 7 beschrieben, auf.

Über intermediär gebildetes 2-(2-Dimethylamino- äthyl)-l-[dimethyl-(2-pyridyl)-methyl]-indan-1-ol er- hält man durch Destillation das Dehydratationsprodukt 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-3-[dimethyl-(2-pyri- dyl)-methyl]-inden vom Kp. 155-160 10, 4 mm.

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man das Methojodid des 2-(2-Dimethylamino äthyl)-3- [dimethy 1 -(2-pyridyl)-methyl]-indens vom F. 2340 (Zers.) nach Umkristallisation aus Methanol.

Beispiel 9
Zu einer Lösung von 10,7 g 2,6-Lutidin in 25 ml Ather werden tropfenweise unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden 50 ml einer ätherischen Lösung von Phenyllithium, die aus 1,75 g Lithium und 20 g Brombenzol nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, hinzugegeben. Man lässt weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gibt dann 15 g 2-(2-Dimethylarnino äthyl)-indan-l-on in 50 ml Äther hinzu und lässt die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur stehen.

Sie wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet; man erhält nach Dehydratation als intermediär gebildeten 2-(2-Dimethylamino-äthyl) - 1-[(6-methyl- 2-pyridyl)-methyl]-indan-l -ol mit Salzsäure das 2- (2- Dimethylamino äthyl)-3-[6-methyl-2-pyridyl)- methyl]-inden vom Kp. 150-155"/0,4 mm.

Ersetzt man 2,6-Lutidin durch 5-Chlor-2-methyl- pyridin, so erhält man 3 -[5-Chlor-2-pyridyl)-methyl]- 2-(2-dimethylamino-äthyl)-inden.

Beispiel 10
Zu einer ätherischen Lösung von 0,125 Mol Phenyllithium (hergestellt aus 1,75 g Lithium und 20 g Brombenzol) werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 13,3 g 2-Äthylpyridin in Äther gelöst hinzugegeben.

Man lässt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, kühlt die Reaktionsmischung auf 50 und gibt langsam unter Rühren eine Lösung von 12,5 g 2-(2-Diäthylamino-äthyl)-indan-1-on in Äther hinzu.

Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und zersetzt sie dann vorsichtig durch Zufügen von Wasser. Dann extrahiert man mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit 150/obiger wässriger Salzsäure. Die saure Schicht, welche das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Di äthylamino-äthyl) - 1 - [1-(2-pyridyl)-äthyl]-indan-1 -ol enthält, wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt und, nach Abkühlen, mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht Man extrahiert mit Ather, wäscht die Ätherschicht mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Dann dampft man das Lösungsmittel ab und destilliert das 2-(2-Diäthylamino-äthyl)-3-[1-(2pyridyl)-äthyl]-inden bei 178-180ff10, mm; Ausbeute: 10 g.

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren stellt man das Maleat her, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 120 schmilzt.

Eine Lösung von 0,8 g 2-(2'-Diäthylamino-äthyl) 3-[1'-(2"-pyridyl)-äthyl]-inden in 5 ml Aceton wird bei Zimmertemperatur mit 0,5 ml Methyljodid umgesetzt. Nach 15 Minuten gibt man 15 ml Äthylacetat, mit Wasser gesättigt, hinzu. Man filtriert den gummiartigen Niederschlag, der langsam kristallisiert.

Das 2-(2-Diäthylamino-äthyl)-3-[1-(2'-pyridyl)-äthyl]- inden-methoj odid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 152-154".

Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
Zu mit 2-[2-Pyrrolidinc-(N)-äthylj-indan- 1 -on mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten wird - während 1 Stunde - erhält man das 3-[(2-Pyri dyl)-methyl]-2- [2-pyrrolidino-(N)-äthyl]-inden, das durch Destillation gereinigt wird.

Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer gekühlten Lösung von Natriumdiäthyla-benzyl-malonat, hergestellt aus 75 g Diäthyl-abenzyl-malonat und 16 g einer Mischung von Natriumhydrid und Mineralöl (1:1) in 150 ml Toluol, wird eine ToluollösuHg von 2-Pyrrolidino-(N) -äthyl- chlorid hinzugegeben. Diese Lösung wird durch Schütteln von 61 g 2-Pyrrolidino-(N)-äthylchloridhydrochlorid in 200 ml Toluol mit 50 ml wässriger Natronlauge, die 23 g Natriunshydroxyd enthält, und Trocknen der organischen Lösung über Kaliumhydroxyd erhalten. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden unter Rühren bei 1200 erhitzt.

Das organische Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 7 Stunden mit einer Lösung von 40 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser und 300 ml äthanol am Rückfluss gekocht.

Die Mischung wird mit konz. wässriger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Ölbad erhitzt, wobei die Temperatur während 1 Stunde langsam auf 1800 gesteigert wird; die Decarboxylierung ist nach 30minutigem Erhitzen bei dieser Temperatur beendet. Die Mischung wird mit 250 mi heissem Äthanol verrührt, die heisse Lösung filtriert und das Lösungsmittel abgedampft; man erhält kristallines 2-Benzyl-4-pyrrolidino-(N)-buttersäurehydro- chlorid vom F. 178-182 .

Das erhaltene Hydrochlorid wird unter Rühren in kleinen Mengen zu 400 g auf 1009 erhitzte Polyphosphorsäure gegeben. Die Temperatur wird dann auf 1200 gesteigert und 30 Minuten beibehalten; man gibt die Mischung dann auf Eis, macht sie alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels destilliert man das 2-[2-Pyrrolidino-(N)-äthyl]-indan-l-on bei 148 bis 152 ;0,4 mm.

Beispiel 13
Man setzt die Lithiumverbindung von 2-Äthyl- pyridin mit 2- [2 - (4- (4-Methyl-l-piperazino)-äthyl]- indan-l-on nach dem Verfahren von Beispiel 6 um und erhält das 2-[2-(4Methyl- 1 -piperazino)-äthyl]-1- [l-(2-pyridyl)-äthyl]-indan-1-ol, welches durch Erhitzen mit wässriger Salzsäure zum 2-[2-(4-Methyl-1piperazino)-äthyl]-3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]-inden dehydratisiert wird, das durch Destillation gereinigt wird.

Das Indanon kann nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man die gleichen Mengen Ausgangsmaterial benützt und das 2-Pyrrolidino-(N)-äthylchlorid durch 2-(4-Methyl l-piperazino)-l-äthylchlorid ersetzt. Das Zwischenprodukt, 2-Benzyl-4-(4-methyl-1-piperazino)-butter- säure-hydrochlorid, schmilzt bei 195-200 und wird zu dem 2-[2-(4-Methyl-l-piperazino)-äthyl]-indan- l-on vom Kp. 168-170"j0,4 mm cyclisiert.

Beispiel 14
Eine Lösung von 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-6 methoxy-indan-l-on in Ather wird langsam in einer Stickstoffatmosphäre zu einer ätherischen Lösung der Lithiumverbindung des a-Picolins hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird durch Zufügen von Wasser zersetzt, mit Ather extrahiert und der Rückstand der Ätherlösung, der das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-6-methoxy-1-[(2-pyridyl)- methyl]-indan-1-ol enthält, durch Erhitzen mit wässriger Salzsäure dehydratisiert; man erhält das 2-(2-Di methylamino-äthyl)-S-methoxy-3 -[(2-pyridyl) -methyl]- inden, das durch Destillation gereinigt wird und nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren in das Maleat übergeführt werden kann.

Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 16,25 g Natrium in 288 ml Athanol werden langsam 113,5 g Diäthylmalonat bei 500 hinzugefügt. Die klare Reaktionslösung wird tropfenweise mit 110,7 g 4-Metlloxybenzylchlorid versetzt und die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser verdünnt, das ölige Produkt mit Ather extrahiert, die Sitherlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Diätl1yl-a-(4-methoxy- benzyl)-malonat destilliert bei 155-165"/0,75 mm; Ausbeute: 66,7 g.

Zu einer unter Rückfluss siedenden Suspension von 6,1 g Natriumhydrid in 550 ml Toluol werden tropfenweise unter Rühren 66,7 g Diäthyl-a-(4methoxybenzyl)-malonat hinzugegeben und die Reak- tionsmischung 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 31 g 2-Dimethylamino-äthylchlorid in Toluol wird hinzugegeben, die Reaktionsmischung über Nacht erhitzt und die Toluollösung dann mit wässriger Salzsäure extrahiert. Man macht die saure Schicht mit wässrigem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung, trocknet sie und dampft das Lösungsmittel ab. Ausbeute: 77 g Diäthyi - a - (4- methoxybenzyl) - a-(2-dimethylamino- methyl)-malonat, dessen Hydrochlorid bei 145-147 schmilzt.

Eine Mischung von 73,4 g Diäthyl-a-($methoxy- benzyl) -a-(2-dimethylamino-äthyl)-malonat, 26,8 g Kaliumhydroxyd, 30 ml Wasser und 148 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst und mit Essigsäure unter äusserer Kühlung neutralisiert. Die erhaltene a- (4-Methoxybenzyl)-a- (2-dimethylamino-äthyl)-malonsäure wird abfiltriert, mit Eiswasser und Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; F. 163-165"; Aus beute: 45,5 g.

45,5 g a-(4-Methoxybenzyl)-a-(2-dimethylamino äthyl)-malonsäure werden unter gelegentlichem Umrühren auf 1800 erhitzt, bis die Gasentwicklung nach Beendigung der Decarboxylierung aufhört. Die erhaltene Schmelze wird mit ungefähr 10 ml Äthanol verdünnt und Äther hinzugefügt; die 2-(4-Methoxy benzyl)-4-dimethylamino-buttersäure kristallisiert aus; F. 870 ; Ausbeute: 33,7 g.

33,7 g 2 - (4 - Methoxybenzyl)-dimethylamino- buttersäure werden allmählich zu 168 g auf 90-120 erhitzte Polyphosphorsäure hinzugegeben und die Reaktionsmischung 20 Minuten auf 140-150 erhitzt.

Sie wird dann in Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit 3n wässriger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Dann extrahiert man mit Äther, wäscht die Atherlösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das erhaltene 2-(2-Dimethylamino-äthyl) 6-methoxy-indan-1-on wird in das Hydrochlorid vom F. 225-227 übergeführt; Ausbeute: 14,5 g.

Beispiel 15
Durch Umsetzen von 2-(2-Dimethylamino-äthyl)3-methyl-indan-1-on mit der Lithiumverbindung von 2-Äthylpyridin gemäss dem Verfahren von Beispiel 6 erhält man 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-3-methyl-l- C1-(2-pyridyl)-äthyl-indan-l-d, das durch Behandeln mit warmer wässriger Salzsäure zum 2-(2-Dimethyl amino-äthyl) -1- methyl-3-[l-(2-pyridyl)-äthyil-inden dehydratisiert wird.

Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer auf 50" gehaltenen Lösung von 12,3 g Natrium in 200 ml Äthanol werden langsam 81 ml Diäthylmalonat hinzugefügt und dann tropfenweise
100 g l-Phenyl-äthylbromid. Man kocht die Reaktionsmischung 1 Stunde am Rückfluss, filtriert das gebildete Natriumchlorid ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird destilliert und ergibt 83 g Diäthyl- o!-(l-phenyläthyl)- malonat; Kp. 165-170"/18 mm.

Das Diäthyl-ez-(l-phenyläthyl)-malonat wird langsam zu einer erwämten Suspension von 17,5 g Natriumhydrid und Mineralöl (l:l-Mischung) in 750 ml Toluol hinzugegeben; die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und eine Toluollösung von 55 g 2-Dimethylamino-äthylchlorid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss gekocht und dann mit 150/oiger wässriger Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Entfernen des Äthers erhält man 93 g Diäthyl-a-(2-dimethylamino-äthyl) -a-( 1 -phenyl- äthyl)-malonat, dessen Oxalat bei 136-138 schmilzt.

Der Ester wird durch Kochen mit 27,7 g Natriumhydroxyd in 45,5 ml Wasser und 186 ml Äthanol unter Rückfluss während 8 Stunden hydrolysiert. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels wird eine geringe Menge Wasser hinzugege heu, bis eine vollständige Lösung entsteht, und durch Zufügen von wässriger konz. Salzsäure das Hydrochlorid gebildet. Man dampft das Wasser unter vermindertem Druck ab und behandelt den Rückstand mit siedendem Äthanol, um das Hydrochlorid zu extrahieren. Die abgetrennte organische Lösung wird eingedampft und der Rückstand durch Erhitzen auf 1500 während 15 Minuten und anschliessendem Erhitzen bei 180-190 , bis die Gasentwicklung aufhört, decarboxyliert.

Der nicht kristalline Rückstand wird in einer geringen Menge heissen Äthanols gelöst und in eine Suspension von Fullererde in Äthanol gegossen. Die Mischung wird filtriert und dann noch 600 g auf 850 erhitzte Polyphosphorsäure unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Die Reaktionstemperatur wird während des Zufügens auf 90-95O gehalten und dann 20 Minuten auf 95-100 . Nach Abkühlen giesst man auf Eis, filtriert die Lösung und neutralisiert das Filtrat mit Kaliumcarbonat. Man extrahiert das 2-(2 Dimethylamino-äthyl)-3 -methyl-indan- 1 -on mit Äther und destilliert nach Abdampfen des organischen Lö sungsmittels; Kp. 135 jl mm; Ausbeute: 31,5 g.

Beispiel 16
Eine Lösung von 15 g trockenem 2-Äthylpyridin in 25 ml trockenem Benzol wird zu einer Lösung von 60 ml Butyllithium in Hexan (entsprechend 9 g Butyllithium) unter Kühlen auf 250 und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Nach 3 Stunden werden 12 g 2-(2-Dimethylamino-2-methyl äthyl)-indan-l-on in 25 ml Benzol bei 250 zugefügt.

Man lässt die Reaktionsmischung 7 Tage bei Zimmertemperatur stehen, fügt tropfenweise 100 ml Wasser zu, um die organischen Lithiumsalze zu zersetzen, und trennt die wässrige Schicht ab. Die organische Phase wird mit 75 ml 4n wässriger Salzsäure extrahiert.

Die saure Lösung, welche das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-2-methyl-äthyl)- 1- [1-(2-pyridyl)-äthyl]-indan-1-ol enthält, wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt und dann mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Äther wird die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft.

Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und die bei 165-170"/0,2 mm siedende Fraktion aufgefangen. Diese Fraktion ist eine Mischung von annähernd gleichen Mengen der beiden Racemate des 2-(2-Dimethylamino-2-methyl-äthyl) 3-[l-(2-pyridyl)-äthyl]-indens.

Salze dieser Mischung können nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die beiden Racemate der obigen Mischung können wie folgt getrennt werden: 5 g der Mischung werden in 20 ml Äthanol gelöst und 3 ml Methyljodid hinzugefügt. Innert 10 Minuten kristallisiert eines der Racemate des 2-(2-Dimethylamino-2 methyl - äthyl) -3- [1 (2-pyridyl)-äthyl]-inden-methojodids aus und wird durch Filtration abgetrennt; F. 215 (Zers.). Das zweite racemische Methojodid, das nicht kristallisiert, kann durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Die Destillation der getrennten Methojodide bei 170"/0,2 mm liefert die einzelnen Racemate des 2-(2-Dimethylamino-2 methyl-äthyl)-3 -[1 -(2-pyridyl)-äthyl]-indens.

Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
300 g Diäthyl-a-benzyl-malonat werden während 30 Minuten zu einer unter Rückfluss siedenden Suspension von 66 g Natriumhydrid mit Mineralöl (50eo Natriumhydrid) in 2000 ml Toluol hinzugegeben. Man kocht 1 Stunde am Rückfluss und gibt dann eine Lösung von 2-Dimethylamino-2-methyl äthylchlorid in Toluol (hergestellt durch Lösen von 310 g 2-Dimethylamino-2-methyl-äthylchlorid-hydro- chlorid in 600 ml Wasser, Basischmachen der wässrigen Lösung und Extrahieren mit 1000 ml über Natriumsulfat getrocknetem Toluol) hinzu. Man kocht über Nacht am Rückfluss, kühlt und extrahiert die Reaktionsmischung mit wässriger Salzsäure. Der saure Extrakt wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert.

Nach dem Trocknen wird der Äther verdampft; es verbleiben 396 g Diäthyl-a-benzyl-a-(2-dimethylamino ce-methyl-äthyl)-malonat.

120 g Diäthyl-a-benzyl-a-(2-dimethylamino-2methyl-äthyl)-malonat werden zu 840 g auf 100" erhitzte Polyphosphorsäure unter Rühren hinzugegeben. Die Temperatur wird langsam auf 150-160 gesteigert und 30 Minuten beibehalten. Dann wird mit Eiswasser behandelt, die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Nach Abdampfen des Äthers erhält man einen Rückstand, dessen Hauptbestandteil das 2-(2-Dimethyl amino - a - methyl-äthyl)-2-carbäthoxy-indan-lon ist.

75 g dieses Rückstandes werden mit 650 ml 2n wässriger Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die saure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Äther abgedampft und der Rückstand bei 112-1 14/0,23 mm destilliert. Diese Fraktion wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt und die erhaltenen Kristalle aus Äthanol umkristallisiert; F. 19o196 . Durch Behandeln mit Ammoniak erhält man daraus das reine 2-(2-Dimethylamino-2 methyl-äthyl)-indan- 1 -on.

Beispiel 17
Eine Lösung von 3,4 g 2-Äthylpyridin in 50 ml Äther wird unter Rühren bei Zimmertemperatur und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre zu 14 ml einer 2,4molaren Lösung von Butyllithium in Hexan hinzugefügt. Man lässt 1 Stunde stehen und fügt dann eine Lösung von 2 g 2-(3-Dimethylamino-propyl)- indan-l-on in 10 ml Äther hinzu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen, dann mit Wasser zersetzt und mit 30 ml 3n wässriger Salzsäure extrahiert. Man erhitzt den sauren Extrakt 1 Stunde auf dem Dampfbad, macht dann mit wässrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Äther.

Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und der Ather sowie überschüssiges 2-Äthylpyridin durch Destillation bei 15 mm Druck entfernt, indem man die Temperatur des Bades langsam auf 1200 gesteigert.

Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Benzol gelöst und an 30 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit Benzol, dampft das Eluat zur Trockne ein und führt das erhaltene 2-(3-Dimethyl amino-propyl)-3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]-inden in das Maleat über. Dieses wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 154-155".

Das 2 - (3 -Dimethylamino - propyl) -indan-1-on, dessen Hydrochlorid bei 118-120 schmilzt, kann z. B. nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die als Zwischenprodukt gebildete a-Benzyl-a-(3-dimethylamino-propyl)-malonsäure schmilzt bei 20z2050 (nach Umkristallisieren aus Wasser) und die a-Benzyl-a-(3 -dimethylamino- propyl)-essigsäure bei 110 (nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther).

Beispiel 18
3 g 4-Chlor-2-(2-dimethylamino-äthyl)-indan- 1 -on in 25 ml Äther werden bei Zimmertemperatur zu einer Lösung der Lithiumverbindung des 2-Äthyl- pyridins, hergestellt durch Zufügen von 28 ml einer 2, 5molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zu 7,5 g 2-Äthyl-pyridin in 50 ml Äther, hinzugefügt.

Man lässt über Nacht stehen und fügt dann tropfenweise Wasser hinzu, um die metallorganischen Verbindungen zu zersetzen. Die organische Schicht wird mit 85 ml 3molarer wässriger Salzsäure extrahiert und der Extrakt, der das nicht isolierte Ausgangsmaterial enthält, 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, dann mit Äther extrahiert, die Ätherschicht getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird destilliert; ein eventuell vorhandener Überschuss an 2-Athyl-pyridin wird bei
15 mm Druck entfernt und das gewünschte 7-Chlor 2- (2 - dimethylamino - äthyl) -3-f1-(2-pyridyl)-äthyl]- inden bei 200-205"10,5 mm aufgefangen.

2,8 g der freien Base werden mit einer Lösung von 1 g Maleinsäure in Athanol behandelt; die Lösung wird zur Trockne eingedampft, und man erhält 7-Chlor-2-(2-dimethylamino-äthyl)-3-[ 1-(2-pyri- dyl)-äthyl]-inden-maleat.

Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 36 g Natrium in 800 ml abs. Alkohol werden 290 ml Diäthylmalonat gegeben.

Man fügt unter Rühren am Rückfluss insgesamt 257 g 2-Chlorbenzyl-chlorid zu der Lösung. Man lässt einige Stunden sieden, filtriert dann die Lösung und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit der gleichen Menge Wasser verdünnt, das organische Material mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird bei 195 bis 2050120 mm destilliert und ergibt Diäthyl-a-(2-chlorbenzyl)-malonat.

Zu einer heissen Suspension von 39 g Natriumhydrid (500/o;ig) in 1500 ml Toluol werden tropfenweise unter Rühren 200 g Diäthyl-a-(2-chlorbenzyl)malonat hinzugefügt. Nachdem man 1 Stunde unter Rückfluss gekocht hat, wird eine Toluollösung von 98,5 ml 2-Dimethylamino-äthyl-chlorid hinzugefügt.

Die Reaktionsmischung wird über Nacht am Rückfluss gekocht; die Toluollösung wird mit 15 0/o wässriger Salzsäure extrahiert und die wässrige Schicht mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Das organische Material wird mit Äther extrahiert, die Atherlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 259 g rohes Diäthyl-a-(2-chlorbenzyl)-cl-(2-dimethyl- amino-äthyl)-malonat.

Eine Mischung von 235 g Diäthyl-a-(2-chlor benzyl) - a - (2-dimethylamino-äthyl)-malonat, 147 g Kaliumhydroxyd, 470 ml Äthanol und 128 ml Wasser wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser gelöst und vorsichtig mit Essigsäure neutralisiert. Das kristalline Material wird abfiltriert, mit Eiswasser und methanol gewaschen und ergibt 160 g a-(2-Chlor benzyl)-a-(2-dimethylamino-äthyl)-malonsäure, F. 123 bis 125 (Zers.).

Die a-(2-Chlorbenzyl)-a-(2-dimethylamino-äthyl)- malonsäure wird durch Erhitzen auf 170-180 bis Beendigung der Kohlendioxyd-Entwicklung decarboxyliert. Die erhaltene Schmelze wird abgekühlt und als Ather umkristallisiert; die 2-(2-Chlorbenzyl)-4-di methylamino-buttersäure schmilzt bei 830 ; Ausbeute: 75
50 g 2-(2-Chlorbenzyl) -4-dimethylamino-buttersäure werden allmählich bei einer Temperatur von 95-100o zu 250 g Polyphosphorsäure hinzugefügt.

Die Reaktionsmischung wird dann 1 Stunde auf 115 bis 1203 erhitzt und in Eiswasser gegossen. Nach Neutralisieren mit festem Kaliumcarbonat wird das organische Material mit Äther extrahiert, die, 2ither- schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und ergibt 4-Chlor-2-(2-dimethylamino äthyl)-inden-1-on, Kp. 135-138"/1 mm. Das Hydrochlorid schmilzt bei 220-221".

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer 2-(tert.-Aminoalkyl)-3-(pyridyl-alkyl)-indene mit 1-7 C-Atomen in den Alkylenresten, deren Pyridinring gegebenenfalls durch Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist und deren Indenring gegebenenfalls in 1-Stellung durch Niederalkyl und gegebenenfalls in 4-, 5-, 6- ! oder 7-Stellung durch Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man von entsprechenden 2-(tert.-Amino-alkyl)-3 (pyridyl- alkyl)-indan-1-, -2- oder -3-olen Wasser abspaltet und, falls man 1-(Pyridyl-alkyl)-indene erhält, die Doppelbindung umlagert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Indanolen der Formel EMI10.1 worin R2 und R3 Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Rt Wasserstoff oder Methyl bedeuten, ausgeht.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Indanolen der Formel EMI10.2 worin R2 und R3 Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen und n 1 oder 3 bedeuten, ausgeht.

3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 1-[1'-(2"-Pyridyl)-äthyl]-2-(2"'-dimethylamino-äthyl)- indan-l-ol ausgeht.

4. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von 1-[2'-(2"-Pyridyl)-äthyl]-2-(2"'-dimethylamino-äthyl)- indan-l-ol ausgeht.

5. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen zu den entsprechenden N-Oxyden oxydiert.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen tertiären Amine zur Herstellung entsprechender quaternärer Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Amine quaternisiert.