CH387045A - Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Cumarindenvaten,    die insbesondere als Arzneimittel sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher verwendbar sind.



   Cumarinderivate der Formel I
EMI1.1     
 worin   Rt    Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoff rest, welcher durch Sauerstoff unterbro chen und/oder an Doppelbindungen durch
Halogenatome substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere
Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die Nitro gruppe, Cyanogruppe oder Trifluormethyl gruppe;
R, Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, und    RA    Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit. Sie eignen sich z. B. zur Schmerzlinderung und zur Behandlung rheumatischer Krankheiten, wobei sie per os verabreicht werden können.

   Im weiteren zeigen die neuen Verbindungen der Formel I auch cytostatische Wirksamkeit.



   In den Verbindungen der Formel I ist   Rj    beispielsweise durch einen Alkylrest wie z. B. den Methyl-,   Athyl-,    n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl-, iso-Amyloder n-Hexylrest, durch einen Alkenylrest wie z. B. den Allyl-,   p-Methaliyl oder    Crotylrest, durch den Propargylrest, den   (3-Methoxyäthylrest    oder   ss-    Athoxyäthylrest, durch einen Cycloalkylrest wie zum Beispiel den Cyclopropyl-, Cyclopentyl-,    Cycloheptyl -, Cyclooctyl - oder 2,5 -Endomethy -    len-cyclohexyl-(l)-methylrest oder durch den Cyclohexenyl- oder   2,5-Endomethylen-l-cyclohexenyl-(l)-    methylrest; durch einen aromatischen Rest wie z.

   B. den Phenyl-, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl,   p-Methoxy-    phenyl-, p-Äthoxy-phenyl-,   m-Chlor-phenyl-,    p Chlor-phenyl-, m-Fluor-phenyl-, p-Fluor-phenyloder p-Brom-phenylrest, durch einen araliphatischen Rest wie z. B. den Benzyl-, o-Methyl-benzyl-, p-Methyl-benzyl-, p-Methoxy-benzyl-,   3,4-Dimethoxy-ben-    zyl-,   p-Chlor-benzyl-,    p-Brom-benzyl-,   0-Phenyl-    äthyl-,   y-Phenyl-propyl- oder -Phenoxy-äthylrest,    oder durch einen O-heterocyclischen Rest wie z. B. den Tetrahydrofurfuryl-,   3 ,4-Methylen-dioxy-phenyl    oder   3 ,4-Methylendioxy-benzylrest    verkörpert. Als Ringsubstituenten R2 und R3 kommen z. B.

   Chlor-, Brom- oder Fluoratome,   Methyl-, Äthyl- oder    iso Propylreste, Methoxy-,   Athoxy-,    n-Propoxy-, iso Propoxy- und n-Butoxyreste, sowie für   R2    auch die in der Definition spezifisch genannten Reste in Betracht, und für   R    neben Wasserstoff ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom.



   Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II,  
EMI2.1     
 worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit Äthylenimin umsetzt.



   Sofern eine die Siedetemperatur des Äthylenimins übersteigende Reaktionstemperatur notwendig ist, werden die Umsetzungen in einem geschlossenen System durchgeführt. Zur Bindung der freiwerdenden Halogenwasserstoffsäure dient zweckmässig ein Überschuss an Äthylenimin.



   In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumenteilen wie g zu   cmr.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



  Beispiel   1   
9 Teile   Äthylenimin    in 20 Teilen absolutem Dioxan werden unter Rühren zu einer Lösung von 18 Teilen 4-Chloro-cumarin in 100 Teilen abs. Dioxan zugetropft und die Mischung anschliessend 4 Stunden bei 600 gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum   voliständig    abgedampft, der Rückstand in einer   Chloroform-Äthermischung    aufgenommen, diese mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Aus Methanol kristallisiert das so erhaltene   4-Äthylen-      imino-cumarin    in langen Nadeln vom Smp.   107-109 .   



  Beispiel   2:   
4 Teile   Äthylenimin    in 10 Teilen abs. Dioxan werden zu einer Lösung von 6 Teilen   4-Chloro-7,8-    dimethoxy-cumarin in 50 Teilen abs. Dioxan zugetropft und die Mischung anschliessend noch 4 Stunden bei 500 gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen ein. Das   4-Äthylenimino-7,8-    dimethoxy-cumarin verbleibt als gelbes   Öl.    Es kristallisiert aus Methanol in kleinen Nadeln vom Smp.



     143-1460.    Analog erhält man das   4-Äthylenimino-7    methoxy-cumarin, Smp.   163-1640    (aus Methanol).   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten der Formel I, EMI2.2 worin R, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoff rest, welcher durch Sauerstoff unterbro chen und/oder an Doppelbindungen durch Halogenatome substituiert sein kann; Ra Wasserstoff, ein Halogenatom, eine nie dere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die Nitrogruppe, Cyanogruppe oder Trifluor methylgruppe ; W Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, und R. Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, EMI2.3 worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit Athylenimin umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der Formel II 4-Chloro-cumarin verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der Formel II 4-Chloro-7 , 8-dimethoxy-cumarin verwendet.