CH387634A

CH387634A - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Indol-Derivate

Info

Publication number: CH387634A
Application number: CH116061A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Hofmann; Franz Dr Troxler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1961-02-01
Filing date: 1961-02-01
Publication date: 1965-02-15
Also published as: ES274180A1; OA00695A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Indol-Derivate
Es wurde gefunden, dass man zu neuen basischen Indol-Derivaten der Formel I
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gelangt, worin R1 für ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 14 C-Atomen und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, indem man ein Indol der Formel II
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zunächst durch Behandeln mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid in einen Indolyl-(3)-aldehyd der Formel III
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überführt und den Aldehyd in Gegenwart eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels wie Ammoniumacetat oder Piperidin, mit einem Nitroalkan der Formel R2-CH2-NOs erhitzt, und die entstandene Nitro-Verbindung der Formel IV
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zur gewünschten Verbindung der Formel I reduziert.

Die Reduktion führt man vorzugsweise durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran u. a. und bei erhöhter Temperatur, z. B. 50-100 , durch.

Die neuen Verbindungen obiger Formel I sind farblose, meist schön kristallisierende Substanzen.

In organischen Lösungsmitteln sind sie mässig bis gut, in Wasser dagegen schwer löslich. Mit organischen und anorganischen Säuren bilden sie beständige, kristallisierte Salze, welche gut bis sehr gut wasserlöslich sind. Sie gegen mit dem Kellerschen Reagens (Eisen III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und dem Van Urkschen Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verd. Mineralsäure) charakteristische Farbreaktionen.

Die Verbindungen gehören zur pharmakologischen Gruppe der sogenannten Reserpin-Antagonisten, das heisst sie vermögen gewisse pharmakodynamische Effekte des Reserpins, insbesondere seine krampffördernde Wirkung, zu unterdrücken. Sie entfalten weiterhin gewisse antikonvulsive Eigenschaften, die sich u. a. an einer Hemmung der durch Cardiazol, Tryptamin, Nicotin oder Elektroschock erzeugten Streckkrämpfe zeigen. Ferner weisen sie eine Hemm wirkung gegenüber der Monoaminoxydase auf. Die Substanzen können zur Behandlung verschiedener psychischer Erkrankungen, insbesondere bei depressi ven Störungen, verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, Die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel 1 3-(2'-Amino-butyl)-4-methyl-indol
Unter Feuchtigkeitsausschluss mischt man 36, 5 cm3 Dimethylformamid und 10 cm3 Phosphoroxychlorid bei 10-20 . Anschliessend gibt man während 30 Min. bei 20-300 eine Lösung von 13,1 g 4-Methyl-indol in 25 cms Dimethylformamid hinzu, erwärmt 45 Min. auf 35-37 und giesst dann das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 100 g Eis und 100 cm3 Wasser.

Hierauf versetzt man innerhalb 30 Min. mit einer Lösung von 19,3 g Natriumhydroxyd in 200 cm3 Wasser, erhitzt 3 Min. zum Sieden, filtriert nach Erkalten und wäscht fünfmal mit je 50 cm3 Wasser.

Der 4-Methyl-indol -3- aldehyd kristallisiert aus Methanol/Chloroform in schrägen Würfeln vom
Kellersche Farbreaktion: negativ.

Smp. 192-1940.

Van Urksche Farbreaktion: orangerot.

9,84 g des so erhaltenen 4-Methyl-indol-3-aldehyds, 3,74 g Ammoniumacetat und 80 cm3 l-Nitropropan werden 6 Std. unter Rühren auf 105 erhitzt, dann abgekühlt und nach Zusatz von 100 cm3 Wasser kristallisieren gelassen. Das 3-(2'-Athyl-2'-nitrovinyl)- 4-methyl-indol kristallisiert in tief dunkelroten, 1 bis 2 cm langen Prismen. Umkristallisiert wird aus Methanol/Chloroform; Smp. 1721730.

Kellersche Farbreaktion: orange, nach 1 Sek. gelb.

Van Urksche Farbreaktion: orangegelb (Eigenfarbe).

Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 27 g Lithiumaluminiumhydrid in 270 cm3 abs. Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 12,4 g des gemäss obigen Ausführungen erhaltenen 3 -(2'-Äthyl-2'-nitro- vinyl)-4-methyl-indols in 270 cm3 abs. Tetrahydrofuran und rührt 5 Std. bei 50". Anschliessend zersetzt man den Komplex und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit 80 cm3 Methanol und 130 cm3 gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert, wäscht das Filtrat mit Chloroform nach und verdampft es zur Trockne. Man schüttelt den Rückstand zwischen Äther und Weinsäure aus, stellt die saure Lösung unter Eiskühlung mit verd.

Natronlauge alkalisch, schüttelt mehrmals mit Äther rasch aus, trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat und dampft den Äther ab. 3-(2'-Aminobutyl)-4-methyl-indol bildet aus Chloroform Kristalle vom Smp. 1641660.

Kellersche Farbreaktion: braunviolett.

Van Urksche Farbreaktion: hellbraun.

Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 ausführlich beschrieben, aber bei Anwendung von Nitroäthan anstelle von l-Nitropropan bzw. bei Einsatz von 4-Brom- anstelle von 4-Methyl-indol gelangt man über die entsprechenden Zwischenprodukte der Formeln III und W zu folgenden weiteren Verbindungen: Beispiel Endprodukt Smp.

Farbreaktion nach
Beispiel Formel I Kristallform 1) Keller 2) Van Urk
2 3-(2'-Amino-propyl)-137-138 1) dunkelbraun rotstichig,
4-methyl-indol Nadeln aus Benzol und nach 15 Min. violett wenig Chloroform 2) gelbrotbraun Zwischenprodukt wie in Beispiel 1 bereits beschrieben Formel III Zwischenprodukt 3-(2'-Methyl-2'-nitro- 1841850 1) orange;

Formel IV vinyl)-4-methyl-indol tief dunkelrote Prismen nach 1 Sek. rötlich aus Methanol/Chloroform 2) orange (Eigenfarbe)
3 3-(2'-amino-butyl)-115-1180 1) violett
4-brom-indol Nadeln aus Essigsäure- 2) gelblich äthylester/Benzol Zwischenprodukt 4-Brom-indol-3-aldehyd 1780 1) negativ Formel III Kristalle aus 2) rosa bis lila
Methanol/Chloroform Zwischenprodukt 3-(2t-Äthyl-2'-nitro-198-200 1) orange, Formel IV vinyl)-4-brom-indol gelb orange Kristalle orange, nach 1 Sek. gelb aus Äthanol 2) gelb (Eigenfarbe) Endprodukt Smp.

Farbreaktion nach
Beispiel Formel I Kristallform 1) Keller 2) Van Urk
4 3-(2'-Amino-propyl)- 95-103" 1) violett
4-brom-indol Kristalle aus 2) schwach rosa
Benzol/Petroläther oder Ather/Petroläther Zwischenprodukt wie in Beispiel 3 bereits beschrieben Formel III Zwischenprodukt 3 -(2'-Methyl-2'-nitro- 2042060 1) orange, Formel IV vinyl)-4-brom-indol uncharakteristische nach 1-2 Sek. gelb orangebraune Kristalle 2) gelb, schwach trüb aus Methanol/Chloroform (Eigenfarbe)
Beispiel 5
4-Chlor-3-(2'-amino-prokyl)-indol
Man erhitzt 10,8 g 4-Chlor-3-(2'-methyl-2'-nitrovinyl)-indol in 100 cm3 abs.

Tetrahydrofuran mit 17 g Lithiumaluminiumhydrid 4 Std. unter Rückfluss, zersetzt den Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel durch Eintropfen von Methanol, versetzt mit gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und schüttelt das Filtrat zwischen Weinsäure und Äther aus. Man trennt die wässrige Phase ab, macht sie mit Natronlauge alkalisch, schüttelt mit Chloroform aus und kristallisiert den durch Verdampfen des Chloroforms erhaltenen Rückstand aus Essigsäure-äthylester. Prismen vom Smp. 123-1250.

Kellersche Farbreaktion: dunkellila.

Van Urksche Farbreaktion: hellrosa.

Das 4-Chlor-3-(2'-methyl - 2' - nitro - vinyl) - indol wird wie folgt hergestellt:
4-Chlor-indol wird mittels Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid in bekannter Weise in 4-Chlor-indol-3-aldehyd übergeführt; Smp. 160-163 nach Umkristallisieren aus Wasser. Dann erhitzt man den Aldehyd mit Nitroäthan und Ammoniumacetat auf 105 . Nach Verdünnen mit Wasser kristallisiert die orange-rote Nitroverbindung in Prismen vom Smp. 195-196" C.

Beispiel 6
4-Chlor-3 -(2'-amino-butyl)-indol
Man erhitzt 16,3 g 4-Chlor-3 -(2'-äthyl-2'-nitrovinyl)-indol und 26 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 abs. Tetrahydrofuran 4 Std. unter Rückfluss und arbeitet dann wie im vorhergehenden Beispiel auf.

Das rohe 4-Chlor-3-(2'-amino-butyl)-indol wird direkt in sein Methansulfonat übergeführt; Prismen vom Smp. 255-256" aus Essigsäureäthylester.

Kellersche Farbreaktion: blauviolett.

Van Urksche Farbreaktion: praktisch negativ.

Das Ausgangsprodukt, 4-Chlor-3-(2'-äthyl-2'nitrovinyl)-indol, erhält man durch Erhitzen von 4-Chlor-indol-3-aldehyd, der seinerseits wie in Beispiel 5 beschrieben erhalten wird, mit Nitropropan und Ammoniumacetat auf 1200 und Kristallisation des Rohproduktes aus Wasser. Orange-rote Prismen vom Smp. 196-197".

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer basischer Indol Derivate der Formel I EMI3.1 worin Rg ein HalogAnatom oder eine Alkylgruppe mit 14 C-Atomen und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Indol der Formel II, EMI3.2 worin R1 obige Bedeutung besitzt, durch Behandeln mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid in ein Indol-(3)-aldehyd der Formel III EMI3.3 überführt, den Aldehyd in Gegenwart eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels mit einem Nitroalkan der Formel R2-CH2-NO2 erhitzt und die entstandene Nitro-Verbindung der Formel IV EMI3.4 reduziert. Sandoz AG