Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des 7,8-Dimethoxy-chromanols
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des 7,8-Di- methoxy-chromanols, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2,3 -Dimethoxy-5-methyl-benzo- hydrochinon (1, 4) oder ein 4-Monoacylderivat desselben in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Kondensationskomponente der Formel
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oder mit einer Verbindung der Formel
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in denen Y und Z je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, X ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe und n 0 oder eine ganze Zahl von 1-9 bedeuten,
umsetzt und in beliebiger Reihenfolge den gegebenenfalls vorhandenen Acylrest in 4Stellung durch Verseifung entfernt und das gebildete Kondensationsprodukt zu dem Chromanol der Formel
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cyclisiert.
Geeignete 4-Monoacylderivate von 2,3 - Di- methoxy-5-methyl-benzohydrochinon-(1,4) sind z. B. das Acetat oder das Benzoat.
Die Struktur der zur Kondensation benötigten Verbindungen leitet sich vom Isopren ab. Entweder ist die reaktionsfähige Gruppe (Hydroxygruppe, Acyloxygruppe oder Halogenatom) endständig, wobei in a,ss-Stellung zu ihr eine Doppelbindung stehen muss, oder die reaktionsfähige Gruppe sitzt am drittletzten Kohlenstoffatom. In diesem letzteren Fall handelt es sich um eine tertiäre Gruppe, wobei zwischen dem letzten und dem zweitletzten Kohlenstoffatom der Kette in a,ss-Stellung zur reaktionsfähigen Gruppe eine Doppelbindung stehen muss. Die Kondensationskomponente kann aus 10 Kohlenstoffatomen bestehen oder um 1 bis 4 X 5 Kohlenstoffatome verlängert sein. Die Kettenverlängerung kann gesättigt oder ungesättigt sein.
Beispiele geeigneter Alkohole sind Phytol, Isophytol, Linalool, Geranyllinalool und Farnesylnerolidol sowie allylumgelagerte Isomere dieser Alkohole. Anstelle der Alkohole können, wie gesagt, auch deren Veresterungsprodukte mit Säuren, z. B. die Acetate, als Kondensationskomponente verwendet werden. Wenn man von Halogeniden ausgeht, arbeitet man im allgemeinen mit den allylumgelagerten Verbindungen mit endständigem Halogenatom, da die tertiären Halogenide (mit endständiger Doppelbindung) unbeständig sind.
Beispiele solcher Halogenide sind Geranylbromid und Phytylbromid.
Die Umsetzung in Gegenwart des sauren Mittels kann unter milden oder energischen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Bei Anwendung von milden Reaktionsbedingungen wird das Wasserstoffatom in 6-Stellung des Benzohydrochinons-(l,4) durch den Alkylrest der zur Kondensation verwendeten Verbindung der Formel I in ihrer allylumgelagerten Form der Formel II ersetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther oder Dioxan, bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur von Diäthyläther durchgeführt. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen ist ein Erhitzen des Reaktionsgemisches auf über 400 zu vermeiden. Als saures Mittel ist Zinkchlorid mit Zusatz von Eisessig besonders geeignet.
In einer bevorzugten Ausführungsform geht man von einem Alkohol der Formel I oder II aus und arbeitet mit Zinkchlorid als Kondensationsmittel in absolutem Ather unter Zusatz von wenig Eisessig bei einer Temperaur unter 400.
Falls man von einem Acylderivat des genannten Benzohydrochinons ausgegangen ist, wird, wie gesagt, die Hydroxygruppe in Stellung durch Verseifung wieder freigesetzt. Die Verseifung erfolgt zweckmässig mit Lauge, z. B. mit einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung, vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Gases, z. B. unter Stickstoff. Die Verseifung kann auch nach der Cyclisierung erfolgen. Die anfallenden Kondensationsprodukte sind gelb- bis orangegefärbte, in 6-Stellung substituierte 2,3-Dimethoxy-5- methyl-benzohydrochinone-(1,4), die zweckmässig durch Chromatographie gereinigt werden können. Sie werden anschliessend zu den genannten Chromanolen cyclisiert.
Man kann diese Cyclisierung in Gegenwart eines sauren Mittels durchführen, indem man energischere Bedingungen als für die oben beschriebene Kondensationsreaktion notwendig anwendet. Dabei arbeitet man zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Petroläther, bei einer Temperatur oberhalb 400, z. B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Falls einer der Substituenten in 6-Stellung des Hydrochinons ungesättigt ist, müssen Reaktionsbedingungen gewählt werden, durch die der ungesättigte Substituent nicht angegriffen wird. Die Verwendung von Bortrifluoridätherat in Petrolätherlösung hat sich als besonders zweckmässig erwiesen.
Falls der Substituent in 6-Stellung des Hydrochinons ausser der ss,y-ständigen Doppelbindung gesättigt ist, können auch andere saure Mittel, z. B. Zinkchlorid in Gegenwart von Salzsäure, verwendet werden.
Dabei erfolgt die Bildung des Chromanringes, wobei der sauerstoffhaltige 6-Ring von den Kohlenstoffatomen 1 und 6 des Hydrochinons, von dem am Kohlenstoffatom 1 sitzenden Sauerstoff sowie von den 3 ersten Kohlenstoffatomen der Verbindung der Formel I bzw. II gebildet wird. Die so erhaltenen Produkte sind gelbgefärbte Verbindungen, welche zweckmässig durch Chromatographieren oder Destillieren gereinigt werden.
Zu diesen cyclisierten Produkten kann man auch direkt gelangen, wenn man die im letzten Absatz beschriebenen Reaktionsbedingungen auf die Ausgangsstoffe anwendet. Dabei gilt auch hier, dass bei Verbindungen der Formeln I und II, worin Y und Z eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindu ug bedeuten, solche Bedingungen gewählt werden müssen, dass das ungesättigte Radikal unversehrt bleibt. Zweckmässig verwendet man eine leHalogen- verbindung der Formel II (die tertiären nichtallylumgelagerten Halogenide der Formel 1 sind unbeständig) und arbeitet in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Petroläther in Gegenwart von Bortrifluorid ätherat, wobei das Reaktionsgemisch bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels erwärmt wird.
Falls in der Reaktionskomponente der Formeln I und II Y und Z Wasserstoff bedeuten, kann als Umsetzungsmittel auch Zinkchlorid mit Salzsäure verwendet werden. In einer geeigneten Ausführungsform geht man von einem im wesentlichen gesättigten Alkohol, z. B. von einem nur eine Doppelbindung aufweisenden Alkohol aus und arbeitet in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Petroläther, unter Verwendung von Zinkchlorid und Salzsäure bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verfahrensprodukte der Formel III sind wesentliche Bestandteile der biologischen Oxydationssysteme. Ausserdem ist ihr aromatischer Anteil essentiell und muss dem Organismus wie Vitamine von aussen zugeführt werden. Eine ungenügende Versorgung des Organismus mit diesen notwendigen Stoffen oder eine Störung deren Synthese durch die Darmflora kann durch Beigabe dieser Stoffe zu
Lebens- oder Futtermitteln ausgeglichen werden.
Ein speziell hoher Bedarf an solchen Verbindungen besteht unter Stressbedingungen, z. B. bei Verabrei chung von antibakteriellen oder antiparasitären
Stoffen. Die Chromanole können ausserdem als Antioxydantien verwendet werden.
Beispiel I
5 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon- (1,4) werden in 50 ml Petroläther (Siedebereich 80-110ç)) mit 0,5 ml Bortrifluoridätherat unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 9 g Phytylbromid in
10 ml Petroläther (Siedebereich 80-110 ) eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während 8 Stunden weiter zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 100 ml Petrol äther (Siedebereich 40-50 ), wäscht mit Wasser, dann mit 80%igem Methanol, wieder mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 10 g eines rotbraunen Öls; nD24 = 1,4860; UV-Maximum bei 292 m .
Das rohe 2-(4',8',12'-Trimethyl-tridecanyl)-2,5-dimethyl 78-dimethoxy-chromanol-(6) kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivität IV nach Brockmann) gereinigt werden.
Beispiel 2
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 1 und ersetzt die 9 g Phytylbromid durch 5,5 g Geranylbromid. Man erhält 7,8 g eines rotbraunen Öls; nD23 = 1,5321; UV-Maximum bei 292 m . Das rohe 2-[4'-Methyl-penten-(3')-yl]-2,5-dimethyl-7,8dimethoxy-chromanol-(6) kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivität IV nach Brockmann) gereinigt werden.
Beispiel 3
3 g 2,3 -Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon (1,4) in 20 ml absolutem Benzol und 10 ml absolutem Äther werden unter Rühren und Rückfluss mit 1 g Zinkchlorid unter Durchleiten von Salzsäuregas zum Sieden erhitzt. Innerhalb von 30 Minuten werden 5 g Isophytol in 10 ml Benzol eingetropft und das Gemisch 3 Stunden weitergekocht. Darauf lässt man abkühlen, verdünnt durch Zusatz von 100 ml Petroläther (Siedebereich 40-500) wäscht nacheinander mit Wasser, mit 800/oigem Methanol und wieder mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 8,1 g braunes Öl; nD22 = 1,4922; UV-Maximum bei 292 m .
Das rohe 2-(4',8', 12'-Trimethyl-tridecanyl)-2,5-di- methyl - 7,8 - dimethoxy - chromanol-(6) kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivität IV nach Brockmann) gereinigt werden.
Beispiel 4
3,4 g Isophytylacetat und 9,5 g 3,3-Dimethoxy- 5-methyl-benzohydrochinon-(l 1,4) werden in einer
Lösung von 3,5 g wasserfreiem Zinkchlorid in 70 ml absolutem Äther durch Schütteln gelöst. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 45o eingedampft. Der dunkelbraune zähe Rückstand wird noch 15 Minuten auf 456 gehalten, dann mit 50 ml 75%igem wässerigem Methanol und 80 ml Petroläther versetzt und bis zur vollständigen Lösung geschüttelt. Die Petrolätherphase wird abgetrennt und zweimal mit 10 ml 75 /oigem wässerigem Methanol extrahiert. Die vereinigten Methanolextrakte werden mit Petroläther durchschüttelt und dann verworfen.
Die vereinigten Petrolätherauszüge werden mit 19 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 500 eingedampft. Der Rückstand wird eine weitere Stunde auf 50O gehalten, dann nach Zugabe von
150 ml Petroläther mit Wasser, mit 80%igem Me ethanol und wieder mit Wasser durchschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-(4',8',12'-Trimethyl-tridecanyl)-2,5dimethyl-7,8-dimethoxy-chromanol-(6) kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivität IV) gereinigt werden. nD22 = 1,4920, UV-Maximum bei 292 m .
Beispiel 5
3,5 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon (1,4)-monoacetat-(4) werden in 50 ml trockenem Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird nach Zugabe von 1 g wasserfreiem Zinkchlorid und 0,1 ml Eisessig mit einer Lösung von 5 g Isophytol in 10 ml Benzol versetzt und 12 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mit wenig Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Das Äthereluat wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Petroläther (Siedebereich 80-105 ) aufgenommen, unter Wasserstoffbegasung mit 20 ml 20 /e Natronlauge, 8 ml Wasser und 0,2 g Natriumhyposulfit versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch sauer gestellt, mit Petroläther extrahiert. Die vereinigten Petrol äthereluate werden mit 1 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und unter Durchleiten von Salzsäuregas 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Wasser, 808loigem wässerigem Methanol und erneut mit Wasser durchschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rohe 2- (4',8',12' - Trimethyl - tri- decanyl) - 2,5 -dimethyl-7,8-dimethoxy-chromanol-(6) kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivität IV) gereinigt werden. nr) = 1,4906; UV-Maximum bei 292 m, u.