Verfahren zur HersteRung von neuen Phenothiazin-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu neuen, in 3- Stellung substituierten Phenothiazinen der Formel
EMI0001.0007
gelangt, wenn man Phenothiazine der Formel
EMI0001.0009
mit Verbindungen der Formel
EMI0001.0010
kondensiert.
<I>Beispiel<B>1</B></I> <B><I>50,0</I> g</B> 3-Äthylmercapto-phenothiazin, <B>9,05 g</B> fein pulverisiertes Natriumani-id und 220 em3 abs. Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer Ölbadtemperatur von<B>180'</B> zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbre chen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lösung von<B>20,7 g 1</B> -Dimethylamino-2-chlor-äthan in 20 ein- abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren<B>3</B> Stunden Er hitzen wird das Reaktionsgernisch abgekühlt und nach Zugabe von<B>15 g</B> Ammoniumchlorid dreimal mit<B>je 125</B> cm33 Wasser ausgeschüttelt.
Man extra hiert die Xylollösung mit 400 cm3 <B>15 %</B> iger wässe riger Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit <B>150</B> cm?, Benzol und macht ihn mit<B>100</B> cms konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausge schiedene Base wird in total<B>350</B> cras Benzol auf genommen, die über Pottasche getrocknete Benzol- schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch vakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter <B>0,008</B> mm Hg bis 194' übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 194-197' destillierende Hauptfraktion, das 3-Äthylinercapto-10-(2'-dimethylamino- äthyl-l')-phenothiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. <B>195'</B> bei <B>0,008</B> mm Hg.
Beim Versetzen einer auf<B>0'</B> abgekühlten Lösung von 46,44<B>g</B> der freien Base in<B>150</B> cm3 abs. Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongo sauren Reaktion fällt das Hydrochlorid des 3-Äthylmercapto-10-(2'-dimethylamino- äthyl-l')-phenothiazins aus.
Das analysenreine Salz hat den Snip. 133-1351, <I>Beispiel 2</I> 48,0<B>g 3 -</B> (n<B>-</B> Propylmercapto) <B>-</B> phenothiazin, 8,20<B>g</B> fein pulverisiertes Natriumamid und 220 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer ölbadtemperatur von <B>1801</B> zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb ll/.#, Stunden eine Lösung von<B>23,8 g</B> 1-Diäthylamino-2 -chlor-äthan in <B>25</B> cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren<B>3</B> Stun den Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von<B>15,0 g</B> Ammoniumchlorid dreimal mit<B>je 125</B> em3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 400 cm3 <B>15 %</B> iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit<B>150</B> cm3 Benzol und macht ihn mit<B>100</B> CM3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total<B>350</B> CM3 Benzol aufgenommen. Die<B>'</B> über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Flochvakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter<B>0,01</B> mm Hg bis 210' übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 210 bis 2121 destillierende Hauptfraktion, das 3-(n-Propylmercapto)-10-(2"-diäthylamino- äthyl-l#-phenothiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. 211' bei 0,01 <B>mm</B> Hg.
Beim Versetzen einer auf<B>0'</B> abgekühlten Lösung von 42,50<B>g</B> der freien Base in<B>135</B> cm3 abs. Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion fällt das Hydrochlorid des 3-(n-Propylmercapto)-10-(2#-diäthylamino- äthyl-l')-phenothiazins aus.
Das analysenreine Salz hat den Smp. 185-187'. <I>Beispiel<B>3</B></I> <B><I>50,0</I></B> 3-Isopropylmercapto-phenothiazin, <B>8,60 g</B> fein pulverisiertes Natriumamid und 220 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer ölbadtemperatur von<B>180'</B> zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unter brechen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lö sung von<B>25,0 g</B> 1-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor- propan in<B>25</B> cm?, abs. Xylol zutropfen. Nach wei teren<B>3</B> Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von<B>15,
0 g</B> Ammonium- chlorid dreimal mit ie <B>125</B> em3 Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 400 CM3 <B>15 %</B> iger wässerfizer Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit<B>150</B> cms Benzol und macht ihn mit<B>100</B> eins konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total<B>350</B> cm3 Benzol aufgenommen.
Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Nochvakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter <B>0,015</B> mm Flg bis<B>189'</B> übergehenden. Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei<B>189-191</B> destillierende Hauptfraktion, das 3-Isopropylmercapto-10-(3'-dimethylamino- 2'-methyl-propyl-l')-phenothiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. <B><U>190-</U></B> bei <B>0,015</B> mm Hg.
<B>29,9 g</B> der freien Base und<B>9,50 g</B> Maleinsäure werden zusammen in<B>150</B> cm-- Aceton siedend gelöst und heiss filtriert. Das im Filtrat ausgefallene Salz wird aus 120 cm3 siedendem Aceton umkristallisiert. Das analysenreine Maleinat des 3-Isopropylmercapto-10-(3'-dimethylamino- 2'-methyl-propyl-l')-phenothiazins hat den Sinp. 75-77c (Zers.). Sintern ab<B>70'.</B>
<I>Beispiel 4</I> 48,0<B>g</B> 3-Isobutylmercapto-phenothiazin, <B>7,85</B> fein pulverisiertes Natriumamid und 220 cm33 abs. Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer ölbadtemperatur von<B>180'</B> zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unter brechen, lässt man innerhalb l#Z, Stunden eine Lö sung von<B>20,3 g</B> 1-Dimethylamino-2-chlor-propan in 20 em3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren<B>3</B> Stun den Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von<B>15,0 g</B> Ammoniumchlorid dreimal mit<B>je</B> 125 cm"- Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 400 cm33 <B>15 Z",</B> iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit<B>150</B> ein-- Benzol und macht ihn mit<B>100</B> cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene Bäse wird in total<B>350</B> CM3 Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter <B>0,005</B> mm Hg bis 200' übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 200-202' destillierende Hauptfraktion, das 3-Isobutylmereapto-10-(2'-dimethylamino- 2'-methyl-äthyl-l')-phenot'hiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. 201' bei 0,005 <B>mm</B> Hg.
Beim Versetzen einer auf 0'-' abgekühlten Lö sung von 49,50<B>g</B> der freien Base in<B>150</B> cm-' abs. Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion fällt das Hydrochlorid des 3-Isobutylmercapto-10-(2#-dimethylamino- 2'-methyl-äthyl-l')-phenothiazins aus. Das analysenreine Salz hat den Sinp. 184-1861. Sintern ab<B>1781.</B>
<I>Beispiel<B>5</B></I> <B>50,0 g 3 -</B> (sek-.<B>-</B> n<B>-</B> Butylmercapto)-phenothiazin, <B>8,15 g</B> fein pulverisiertes Natriumamid und 220 cm,, abs. Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer ölbadtemperatur von <B>1801</B> zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lösung von<B>26,1 g</B> 1-Diäthylamino-2-chlor-propan in<B>27</B> cm;, abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren<B>3</B> Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch dreimal mit<B>je 125</B> cm. , Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 400 ein- <B>15 %</B> iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureauszug mit<B>150</B> cm3 Benzol und macht ihn mit<B>100</B> cm3 konz. Natron lauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total<B>350</B> CM3 Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destil liert.
Nach Abtrennen eines unter<B>0,01</B> mm Hg bis <B>206'</B> übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 206-208' destillierende Hauptfraktion, das 3-(sek.-n-Butylmercapto-10-(2'-diäthylamino- 2'-methyl-äthyl-l')-phenothiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. <B>207'</B> bei <B>0,01</B> mm Hg.
Beim Versetzen einer auf<B>0'</B> abgekühlten Lösung von 54,62<B>g</B> der freien Base in 200 cm;; abs. Athano,1 mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongo sauren Reaktion fällt das Hydrochlorid des 3-(sek.-n-Butylmercapto-10-(2'-diäthylamino- 2'-methyl-äthyl-l')-phenothiazins aus. Das analysenreine Salz hat den Smp. 187-1891. Sintern ab<B>1781.</B>
<I>Beispiel<B>6</B></I> 40,0<B>g</B> 3-Benzylmereapto-phenothiazin, <B>5,83 g</B> fein pulverisiertes Natriumamid und<B>180</B> cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer ölbadtemperatur von<B>180'</B> zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unter brechen, lässt man innerhalb 11/" Stunden eine Lö sung von<B>15,2 g</B> 1-Dimethylamino-2-chlor-propan in<B>16</B> cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren<B>3</B> Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abge kühlt und nach Zugabe von<B>10,0 g</B> Ammonium- chlorid dreimal mit<B>je 100</B> cm3 Wasser ausgeschüt telt.
Man extrahiert die Xylollösung mit<B>300</B> cm3 <B><I>15</I></B> /'fi iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Wein- säureauszug mit<B>100</B> cm?, Benzol und macht ihn mit <B>75</B> cm? konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total 200 em,3 Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrock nete Benzolschicht wird filtriert und unter vermin dertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter<B>0,008</B> mm Hg bis<B>227'</B> übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei<B>227-229'</B> destillierende Hauptfraktion, das 3-Benzylmercapto-10-(2'-dimethylamino- 2#-methyl-äthyl-l')-phenothiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. <B>228'</B> bei 0,008 <B>mm</B> Hg.
<B>29,36 g</B> der freien Base und<B>8,80 g</B> Fumarsäure werden zusammen in 120 CM3 Aceton siedend gelöst und<B>-</B>heiss filtriert. Das in Filtrat ausgefallene Salz wird aus 2000 cm3 siedendem Aceton umkristalli siert. Das analysenreine Fumarat des 3-Benzylmercapto-10-(2'-dimethylamino- 21-methyl-äthyl-l')-phenothiazins hat den Smp. 107-109' (Zers.). Sintern ab<B>98'.</B>
<I>Beispiel<B>7</B></I> <B>30,0 g</B> 3-Isopropylmercapto-phenothiazin (Smp. 118-1201), <B><I>5,15</I> g</B> fein pulverisiertes Natriumamid und<B>180</B> ern3 abs. Xylol werden unter Rühren wäh rend 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer ölbad- temperatur von<B>1801</B> zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lösung von<B>11,80 g</B> 1-Dimethylamina- 2-chlor-äthan (Sdp. <B>109-1101</B> bei<B>750</B> mm Hg) in 12 cm-' abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren<B>3</B> Stun den Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von<B>10 g</B> Ammoniumchlorid drei mal mit<B>je 75</B> cms Wasser ausgeschüttelt.
Man extra hiert die Xylollösung mit 240 CM3 <B>15 %</B> iger wässeri ger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit <B>100</B> cm3 Benzol und macht ihn mit<B>60</B> cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausge schiedene Base wird in total 200 cm-' Benzol auf genommen, die über Pottasche getrocknete Benzol- .schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch vakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter <B>0,015</B> mm Hg bis<B>188'</B> übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 188-190' destillierende Hauptfraktion, das 3-Isopropyhnercapto-10-(2'-dimethylamino- äthyl-l')-phenothiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. <B>189'</B> bei <B>0,015</B> mm Hg.
Beim Versetzen einer auf<B>0'</B> abgekühlten Lösung von<B>27,7 g</B> der freien Base in<B>150</B> cm33 abs. Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongo sauren Reaktion fällt das Hydrochlorid des 3-Isopropylmercapto-1 0-(2-dimethylamino- äthyl-l')-phenothiazins aus. Das analysenreine Salz hat den Smp. 182-1841.
<I>Beispiel<B>8</B></I> <B>30,0 g</B> 3-Isopropylmercapto-phenothiazin (Smp. 118-1201), <B>5,15 g</B> fein pulverisiertes Natriumamid und<B>180</B> CM3 abs. Xylol werden unter Rühren wäh rend 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer ölbad- temperatur von<B>180'</B> zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lösung von 14,9<B>g</B> 1-Diäthylamino-2- chlor-äthan (Sdp. <B>51-52'</B> bei<B>16</B> mm Hg) in<B>15</B> cm?, abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren<B>3</B> Stunden Er hitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von<B>10 g</B> Ammoniumchlorid dreimal mit<B>je 75</B> CM3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 240 cm3 <B>15 %</B> iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit<B>100</B> cm-' Benzol und macht ihn mit<B>60</B> cms konz. Natron lauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total 200 cm- Benzol aufgenommen, die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destil liert.
Nach Abtrennen eines unter<B>0,01</B> mm -Hg bis <B>186'</B> übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 186-188' destillierende Hauptfraktion, das 3-Isopropylmercapto-10-(2'-diäthylamino- äthyl-l')-phenothiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. <B>187'</B> bei 0,01 <B>mm</B> Hg.
Beim Versetzen einer auf<B>0'</B> abgekühlten Lösung von<B>30,31 g</B> der freien Base in<B>150</B> cm3 abs. Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongo sauren Reaktion fällt das Hydrochlorid des 3-Isopropylmercapto-10-(2#-diäthylamino- äthyl-l')-phenothiazins aus. Das analysenreine Salz hat den Smp. 162-164' (Zers.).
<I>Beispiel<B>9</B></I> <B>30,0 g</B> 3-Isopropyhnercapto-phenothiazin (Smp. 118-130'), <B>5,15 g</B> fein pulverisiertes Natriumamid und<B>180</B> cm- abs. Xylol werden unter Rühren wäh rend 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer ölbad- temperatur von<B>180'</B> zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lösung von 13,4<B>g</B> 1-Dimethylamino- 2-chlor-propan (Sdp. <B>36-37'</B> bei<B>35</B><I><U>mm</U></I> Hg) in <B>15</B> cm.3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren<B>3</B> Stun den Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von<B>10 g</B> Ammoniumchlorid drei mal mit<B>je 75</B> cms Wasser ausgeschüttelt.
Man extra hiert die Xylollösung mit 240 cras <B>15 %</B> iger wässe riger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit <B>100</B> cm3 Benzol und macht ihn mit<B>60</B> cm,3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausge schiedene Base wird in total 200 cms Benzol auf genommen, die über Pottasche getrocknete Benzol- schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch vakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter <B>0,01</B> mm Hg bis<B>186'</B> übergebenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 186-188' destillierende Hauptfraktion, das 3-Isopropylmercapto-10-(2'-dimethylamino- 2#-methyl-äthyl-l')-phenothiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. <B>1871</B> bei <B>0,01</B> mm Hg.
Beim Versetzen einer auf<B>01</B> abgekühlten Lösung von<B>31,51 g</B> der freien Base in<B>250</B> CM3 abs. Äthanol mit äthanolischern, Chlorwasserstoff bis zur kongo sauren Reaktion fällt das Hydrochlorid des 3-Isopropylniercapto-10-(2'-dünethylamino- 2#-methyl-äthyl-11)-phenothiazins aus. Das analysenreine Salz hat den Smp. 234-236' (Zers.).
<I>Beispiel<B>10</B></I> <B>30,0 g</B> 3-Isopropylmercapto-phenothiazin (Smp. 118-120'), <B>5,15 g</B> fein pulverisiertes Natriumamid und<B>180</B> cms abs. Xylol werden unter Rühren wäh rend 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer ölbad- temperatur von<B>180'</B> zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 11/? Stunden eine Lösung von 16,40<B>g</B> 1-Diäthylamino- 2-chlor-propan (Sdp. 40-411 bei<B>11</B> mm Hg) in <B>15</B> cms abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren<B>3</B> Stun den Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von<B>10 g</B> Ammoniumchlorid drei mal mit<B>je 75</B> cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extra hiert die Xylollösung mit 240 cm3 15%iger wässe riger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit <B>100</B> cm3 Benzol und macht ihn mit<B>60</B> CM3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausge schiedene Base wird in total 200 CM3 Benzol auf genommen, die über Pottasche getrocknete Benzol- schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch vakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter 0,02 mm Hg bis<B>1821</B> übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem gleichen Druck bei 182-184' destillierende Hauptfraktion, das 3-Isopropylmercapto-10-(2'-diäthylamino- 2#-methyl-äthyl-l')-phenothiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. <B>183'</B> bei 0,02 mm Hg.