CH378321A - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung substituierten Phenothiazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung substituierten PhenothiazinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung substituierten Phenothiazinen Es wurde gefunden, dass man zu neuen, in 3-Stel- lung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substi tuierten Phenothiazinen der Formel
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R1 = H oder Alkyl mit mindestens 2 C-Atomen X = gesättigte, gerade oder verzweigte Kohlen stoffkette von höchstens 4 C-Atomen
EMI0001.0013
worin R4 = H oder Alkyl gelangt,
wenn man Phenothiazine der Formel
EMI0001.0016
mit Verbindungen der Formel Halogen-X-Het 111 worin Halogen für Chlor, Brom oder Jod steht, kon densiert. Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispiels weise so, dass ein in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituiertes Phenothiazin der For mel II in einem geeigneten organischen Lösungs mittel, wie z. B.
Benzol, Toluol, Xylol, Dichlor- benzol, Nitrobenzol, gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vorteilhaft Alkali- metalle oder Verbindungen derselben, wie Hydroxyde, Amide, Hydride oder Alkanolate, z.
B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriummetall, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, mit einer Ver bindung der Formel 111 bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt werden, wobei, allerdings unter Herab setzung der Ausbeute, auch auf die Anwesenheit eines Kondensationsmittels verzichtet werden kann.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktions gemisch in der Regel mit Wasser ausgeschüttelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge dampft; die gebildeten neuen Substanzen können aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch ver dünnte Mineralsäuren oder organische Säuren extra hiert und aus der wässerigen Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden werden. Die Basen können abfiltriert werden, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden oder, wenn diese ölig ausfallen, in Benzol oder einem andern mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit werden.
Die Basen können durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren sowie mit 8-Chlor theophyllin übergeführt werden. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellten, bisher unbekannten basischen Phenol- thiazine der Formel I, die sich von allen bis jetzt bekannten Phenothiazinen durch eine einwertige Schwefelfunktion in 3-Stellung unterscheiden, sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren sowie mit 8-Chlor-theophyllin kristalline beständige Salze.
Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmako- dynamische Eigenschaften, wie z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analge- tisch wirkenden Pharmaka und eignen sich deshalb zur Narkosevorbereitung. Sie können ausserdem bei allergischen Erkrankungen sowie als Sedativa, Spasmolytica, Ganglioplegica, Antiemetica, Anti- epileptica oder Neuroplegica verwendet werden und dienen ausserdem zur Behandlung von verschieden artigen Erregungszuständen.
<I>Beispiel I</I> 3-Athylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl-4")- propyl-1']-phenothiazin 26,1 g 3 Äthylmereapto-phenothiazin (Smp. 95 bis 97 ), hergestellt nach Schweizer Patent Nr. 365379, 4,7 g fein pulverisiertes Natriumamid und 120 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während zwei Stun den am Rückflusskühler bei einer Ölbadtemperatur von 180e zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lösung von 20,0 g 1-Methyl-4-(3'-chlor-propyl-l')- piperazin (Sdp. 95-97 bei 10 mm Hg) in 20 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren drei Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von<B>10,0</B> g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 cm- Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 250 cm3 15 %iger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 80 cm 2, Benzol und macht ihn mit 60 cm?- konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total 150 cm3 Benzol aufgenommen, die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ein dampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter 0,01 mm Hg bis 226 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 226-228 destillierende Haupt fraktion, das 3 -Athylmercapto -10 - [3'-(1"-methyl- piperazyl-4")-propyl-1']-phenothiazin auf. Die analy senreine Base hat den Sdp. 227 bei 0,01 mm Hg und den Smp. 62-64 .
Beim Versetzen einer auf 0 abgekühlten Lösung von 26,38 g der freien Base in 130 cm3 abs. Ätha nol mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion fällt das Dihydrochlorid des 3 -Athyhnercapto-10 - [3'-(1"-methyl-piperazyl-4")- propyl-1']-phenothiazins kristallin aus. Das analysen reine Salz hat den Smp. 214-216 (Bläschen), sintert bei 205 ; das Dimaleinat hat den Smp. 188-190 und sintert ab 180 (aus Methanol).
<I>Beispiel 2</I> 3-Isopropylmereapto-10-[ 3'-(1 "-methyl-piperazyl-4")- propyl-1']-phenothiazin 27,5 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin, 4,70 g fein pulverisiertes Natriumamid und 150 CM 3 abs. Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer ölbadtemperatur von 180 zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unter brechen, lässt man innerhalb 11;Stunden eine Lö sung von 20,0 g 1 - Methyl - 4 - (3'-chlor-propyl-1')- piperazin (Sdp. 95-97 bei 10 mm Hg) in 20 cm,' abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren drei Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 250 cm3 15 % iger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 80 cm 2 Benzol und macht ihn mit 60 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total 150 cm3 Benzol aufgenommen,
die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter 0,007 mm Hg bis 220' übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 220-222 destillierende Haupt fraktion, das 3-Isopropylmercapto-10-[3'-(1"-methyl- piperazyl-4")-propyl-1']-phenothiazin auf. Die ana lysenreine Base hat den Sdp. 221" bei 0,007 mm Hg und den Smp. 63-65 (Aceton).
Beim Versetzen einer auf 0 I abgekühlten Lösung von 23,83 g der freien Base in 120 cm3 abs. Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongo sauren Reaktion fällt das Dihydrochlorid des 3-Iso propylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl-4")-pro- pyl-1']-phenothiazins kristallin aus. Das analysen reine Salz hat den Smp. 208-210 (Bläschen) und sintert bei 192 . Das Dimaleinat hat den Smp. <B>177</B> bis 179 (aus Methanol); es sintert ab 173 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Isopro- pylmercapto-phenothiazin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man reduziert m-Isopropylmercapto-nitrobenzol (Sdp. 148-150 j11 mm Hg) mit Stannochlorid und Salzsäure zu m-Isopropylmercapto-anilin (Sdp. 142 bis 14411/10 mm Hg)
. Dieses kondensiert man mit dem Kaliumsalz der o-Chlor-benzoesäure und de- carboxyliert die entstandene N - (m - Isopropyl- mercapto-phenyl)-anthranilsäure (Smp. 114-l16 ) durch Erhitzen und anschliessende Destillation zum N (m-Isopropylmercapto-phenyl)-anilin (Sdp. 143e' 0,005 mm Hg).
Man erhitzt 17,0 g N - (m - Isopropylmercapto- phenyl)-anilin mit 4,47 g Schwefel und 0,2 g pulveri siertem Jod während 1/.> Stunde in einem Bad von 160 .
Nach Beendigung der Schwefelwasserstoff-Ent- wicklung wird die Reaktionsmasse in 25 cm-' Benzol gelöst, filtriert und das warme Filtrat mit 40 em3 Petroläther versetzt, wonach sich 3-Isopropyl- mercapto-phenothiazin kristallin abscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus 25 cm-' Benzol und 40 cm-' Petroläther erhält man das analysenreine 3-Isopropylmercapto-phenothiazin vom Smp. 118 bis 120 als zitronengelbe Kristalle.
<I>Beispiel 3</I> 3-Isopropylmercapto-10-[3'-(pyrrolidyl-1")- propyl-1']-phenothiazin 30,8 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin (Smp. 118-120 ), 5,3 g fein pulverisiertes Natriumamid und 150 cmG abs. Xylol werden unter Rühren wäh rend 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer Bad temperatur von 180 zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innert 11/2 Stun den eine Lösung von 18,70 g 1-(Pyrrolidyl-1')-3- chlor-propan (Sdp. 88-89 bei 22 mm Hg) in 20 cm-' abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren drei Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 75 em3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 250 cm3 15 % iger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 100 cm3 Benzol und macht ihn mit 60 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total 200 cm3 Benzol aufgenommen.
Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird fil triert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destil liert; nach Abtrennen eines unter 0,005 mm Hg bis 210 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 210-212 destillierende Hauptfraktion, das 3 - Isopropylmercapto -10 - [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl-1']-phenothiazin auf. Die ana lysenreine Base hat den Sdp. 211 bei 0,005 mm Hg.
Beim Versetzen einer auf 0 abgekühlten Lösung von 6,45 g Weinsäure in 1500 cm-- Essigester mit der Lösung von 16,5 g der freien Base in 150 cm' Essigester fällt das Tartrat des 3-Isopropylmercapto- 10-[3'-(pyrrolidyl-1")-propyl-1']-phenothiazins aus.
Das Salz schmilzt bei<B>750</B> (Bläschen) nach Sintern ab 60o. <I>Beispiel 4</I> 3-Isopropylmercapto-10-[3'-(morpholinyl-4")- propyl-1']-phenothiazin 14,9 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin (Smp. 118-120 ), 2,55 g fein pulverisiertes Natriumamid und 100 cm- abs. Xylol werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler bei einer Badtemperatur von 180 zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innert 11/2 Stunden eine Lösung von 10,0 g l.-(Morpholinyl-4')- 3-chlor-propan (Sdp. 113-115o bei 25 mm Hg) in 1O cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren drei Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abge kühlt und nach Zugabe von 5,0 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 40 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 125 cm3 15 % iger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 50 cm3 Benzol und macht ihn mit 30 cms konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausge schiedene Base wird in total 100 ein- Benzol auf genommen.
Die über Pottasche getrocknete Benzol- schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch vakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter 0,005 mm Hg bis 213 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 213-215 destillierende Hauptfraktion, das 3 - Isopropyl- mercapto-10- [3'-(morpholinyl-4")-propyl-1']-pheno- thiazin auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. 214 bei 0,005 mm Hg.
Beim Versetzen einer auf 0 abgekühlten Lösung vond 3,62 g Weinsäure in 575 cm3 Essigester mit der Lösung von 9,67 g der freien Base in 75 cm3 Essigester fällt das Tartrat des 3-Isopropyl- mercapto -10 - [3'-(morpholinyl-4")-propyl-1']-pheno- thiazins aus. Das ein Mol Kristallwasser enthaltende Salz schmilzt bei<B>850</B> (Bläschen) nach Sintern ab 70 .
<I>Beispiel 5</I> 3-Isopropylmercapto-10-[3'-(piperidyl-1")- propyl-1']-phenothiazin 19,7 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin (Smp. 118-120 ), 3,37 g fein pulverisiertes Natriumamid und 100 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während zwei Stunden am Rückflusskühler bei einer Badtemperatur von 180 zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innert 11/2 Stunden eine Lösung von 13,10 g 1-(Piperidyl-1')-3- chlor-propan (Sdp. 80-82 bei 12 mm Hg) in 15 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren drei Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch ab gekühlt und nach Zugabe von 5,0 g Ammonium chlorid dreimal mit je 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 165 cm3 15a/oiger, wässriger Weinsäure, wäscht den Wein säureextrakt mit 60 cm3 Benzol und macht ihn mit 40 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total 125 cm3 Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrock nete Benzolschicht wird filtriert und unter vermin dertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter 0,01 mm Hg bis 21411 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 214-216 destillierende Hauptfraktion, das 3-Isopropylmercapto-10-[3'-(piperidyl 1")-propyl@l']- phenothiazin, auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. 21511 bei 0,01 mm Hg.
Beim Versetzen einer auf<B>00</B> abgekühlten Lösung von 7,12g Weinsäure in 1150 cm3 Essigester mit der Lösung von 18,99 g der freien Base in 175 em3 Essigester fällt das Tartrat des 3-Isopropylmercapto- 10- [3' - (piperidyl-1")-propyl-1']-phenothiazins aus.
Das ein halbes Mol Kristallwasser enthaltende Salz schmilzt bei<B>850</B> (Bläschen) nach Sintern ab 65o. <I>Beispiel 6</I> 3-Isopropylmercapto-10-[2'-(pyrrolidyl-1")- 2'-methyl-äthyl-1']-phenothiazin 30,0 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin (Smp. 118-120 ), 5,
15 g fein pulverisiertes Natriumamid und 180 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren wäh rend zwei Stunden am Rückflusskühler bei einer Ölbadtemperatur von 180 zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lösung von 16,2 g 1-(Pyrrolidyl- 1')-2-chlor-propan (Sdp. 90-91 bei 107 mm Hg) in 15 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren drei Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch ab gekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammonium chlorid dreimal mit je 75 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 240 cm-' 15o/oiger wässriger Weinsäure, wäscht den Wein säureextrakt mit 100 em3 Benzol und macht ihn mit 60 cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein- alkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total 200 cm3 Benzol aufgenommen, die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Eindampf rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter 0,02 mm Hg bis 201 über gehenden Vorlaufes fängt man die unter dem glei chen Druck bei 201-203 destillierende Hauptfrak tion, das 3-Isopropylmercapto-10-[2'-(pyrrolidyl-1")- 2'-methyl-äthyl-1']-phenothiazin auf.
Die analysen reine Base hat den Sdp. 202 bei 0,02 mm Hg. <I>Beispiel 7</I> 3-Isopropylmercapto-10-[2'-(pyrrolidyl-1")- äthyl-1']-phenothiazin 30,0 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin (Smp.
118-120 ), 5,15 g fein pulverisiertes Natriumamid und 180 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren wäh rend zwei Stunden am Rückflusskühler bei einer Ölbadtemperatur von 180 zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lösung von 14,7 g 1-(Pyrrolidyl- 1')-2-chlor-äthan (Sdp. 40-41 bei 6 mm Hg) in 15 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren drei Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abge kühlt und nach Zugabe von 10g Ammoniumehlorid dreimal mit je 75 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 240 cm3 15o/oiger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 100 cm3 Benzol und macht ihn mit 60 cm, konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die aus geschiedene Base wird in total 200 cm3 Benzol auf genommen, die über Pottasche getrocknete Benzol schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird im Hoch vakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter 0.01 mm Hg bis 207 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 207-209 destillierende Hauptfraktion, das 3-Isopropylmercapto- 10-[2'-(pyrrolidyl-1")-äthyl-1']-phenothiazin, auf.
Die analysenreine Base hat den Sdp. 208 bei 0,01 mm Hg. Beim Versetzen einer auf 0 abgekühlten Lösung von 25,7 g der freien Base in 75 cm3 abs. Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongo sauren Reaktion fällt das Hydrochlorid des 3-Iso- propylmercapto -10-,[2' - (pyrropdyl-1") - äthylz-l']- phenothiazins aus.
Das analysenreine Salz hat den Smp. 145-147 (Zers.). <I>Beispiel 8</I> 3-Äthylmercapto-10-[3'-(pyrrolidyl-1")- propyl-1']-phenothiazin 52,8 g 3-Äthylmercapto-phenothiazin (Smp. 95 bis 97 ), 9,55 g fein pulverisiertes Natriumamid und 220 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während zwei Stunden am Rückflusskühler bei einer Bad temperatur von 180 zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innert 11/2 Stun den eine Lösung von 33,9 g 1-(Pyrrolidyl-l')-3- chlor-propan vom Sdp. 88-89 /22 mm Hg in 35 cm3 abs. Xylol' zutropfen. Nach weiteren drei Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 15g Ammoniumchlorid dreimal mit je 125 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extra hiert die Xylollösung mit 400 cm3 15o/oiger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 150 cm3 Benzol und macht ihn mit 100 em3 konz. Natron lauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total 350 cm3 Benzol aufgenommen. Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destil liert.
Nach Abtrennung eines unter 0,2 mm Rg bis 217 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 217-220 destillierende Haupt fraktion auf. Das analysenreine 3-Äthylmercapto-10- [3'-(pyrrolidyl-1")-propyl-1']-phenothiazin hat den Sdp. 218-219 j0,2 mm Hg.
Wenn man eine Lösung von 1,0 g der freien Base in 10 cm3 abs. Äthanol mit einer heissen Lö sung von 0,34 g Oxalsäure in 10 cm3 abs. Äthanol versetzt und danach aus abs. Äthanol umkristallisiert, so erhält man das analysenreine Oxalat des 3-Äthyl- mercapto -10 - [3' - pyrrolidyl -1") -propyl-1']-pheno- thiazins vom konstanten Smp. 154-156 (Zers.) nach Sintern oberhalb 145 .
Wenn man eine Lösung von 3,38 g der freien Base in 30 cm3 abs. Äthanol mit einer heissen Lö sung von 1,06 g Fumarsäure in 15 cm3 abs. Athanol versetzt und dann aus abs. Äthanol umkristallisiert, so erhält man das analysenreine Fumarat des 3 - Äthylmercapto -10 - [3'-(pyrrolidyl-1 ")-propyl-1']- phenothiazins vom konstanten Smp. 165-l67 .
<I>Beispiel 9</I> 3-Äthylmercapto-10-[3'-(piperidyl-1")- propyl-1']-phenothiazin 52,8 g 3-Äthylmercapto-phenothiazin (Smp. 95 bis 97 ), 9,55 g fein pulverisiertes Natriumamid und 220 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während zwei Stunden am Rückflusskühler bei einer Bad temperatur von 180 zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innert 11/2 Stun den eine Lösung von 37,1 g 1-(Piperidyl-1')-3-chlor- propan vom Sdp. 80-82 /12 mm Hg in 40 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren drei Stunden Er hitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 15g Ammoniumchlorid dreimal mit je 125 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 400 cm3 15 % iger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 150 cm3 Benzol und macht ihn mit 100 cms konz. Natron lauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total 350 cm3 Benzol aufgenommen.
Die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destil liert. Nach Abtrennen eines unter 0,2 mm Hg bis 225 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 225-229o- destillierende Hauptfraktion auf. Das analysenreine 3 -Äthyl- mercapto-10-[3'-(piperidyl-1 ")-propyl-1']-phenothiazin hat den Sdp. 226-228 (0,2 mm Hg.
Wenn man eine Lösung von 1,0 g der freien Base in 10 cm3 abs. Äthanol mit einer heissen Lösung von 0,33 g Oxalsäure in 10 em3 abs. Äthanol versetzt und sodann aus abs. Äthanol umkristallisiert, so erhält man das analysen reine Oxalat des 3-Äthylmercapto-10-[3'-(piperidyl- 1")-propyl-1']-phenothiazins vom konstanten Smp. 165-167 .
Wenn man eine Lösung von 1,0 g der freien Base in 5 cm3 abs. Äthanol mit einer heissen Lösung von 0,30 g Fumarsäure in 5 cm3 abs. Äthanol ver setzt und danach aus abs. Äthanol umkristallisiert, so erhält man das analysenreine Fumarat des 3 - Äthylmercapto -10= [3' - (piperidyl-1 ")-propyl'-1']- phenothiazins vom konstanten Smp. 170-172 .
<I>Beispiel 10</I> 3-Athylmercapto-10-[3'-(morpholyl-4")- propyl-1']-phenothiazin 52,8 g 3-Äthylmercaptophenothiazin (Smp. 95 bis 97 ), 9,55 g fein pulverisiertes Natriumamid und 220 cm3 abs. Xylol werden unter Rühren während zwei Stunden am Rückflusskühler bei einer Ölbad temperatur von 180 zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lösung von 37,5 g 1-(Morpholyl-4')-3- chlor-propan (Sdp. 113-115 125 mm Hg) in 40 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren 3 Stunden Er hitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 15g Ammoniumchlorid dreimal mit je 125 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extra hiert die Xylollösung mit 400 cm3 15o/oiger wässri ger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 100 cm3 Benzol und macht ihn mit 100 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausge schiedene Base wird in total 350 cm3 Benzol auf- genommen, die über Pottasche getrocknete Benzol schicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch vakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter 0,015 mm Hg bis 232 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 232-235 destillierende Hauptfraktion auf. Die analysenreine Base des 3 - Äthylmercapto -10 - [3'-(morpholyl-4")- propyl -1 '] -phenothiazins hat den Sdp. 233 bei 0,015 mm Hg.
Wenn man 9,7 g der freien Base und 3,0 g Fumarsäure in 25 cm3 siedendem abs. Äthanol löst und danach aus abs. Äthanol umkristallisiert, so er hält man das analysenreine Fumarat des 3-Äthyl- mercapto -10i- [Y-- (morpholyl-4'1-propyl-1']-pheno- thiazins vom Smp. 133-136a. <I>Beispiel 11</I> 3-Äthylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl-4")
- 2'-methyl-propyl-1']-phenothiazin 29,4 g 3 Äthylmercapto-phenothiazin (Smp. 95 bis 97 ), 5,3 g fein pulverisiertes Natriumamid und 120 m3 abs. Xylol werden unter Rühren während zwei Stunden am Rückflusskühler bei einer COlbad- temperatur von 180 zum Sieden erhitzt.
Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innerhalb 11/2 Stunden eine Lösung von 21,1 g 1-Methyl-(2'-me- thyl-3'-chlor-propyl-1')-piperazin in 20 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren drei Stunden Er hitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10,0 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Man extrahiert die Xylollösung mit 250 cm3 15o/oiger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 80 cm3 Benzol und macht ihn mit 60 cm3 30o/oiger Natron lauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene Base wird in total 150 cm3 Benzol aufgenommen, die über Pottasche getrocknete Benzolschicht wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destil liert.
Nach Abtrennen eines unter 0,01 mm Hg bis 219 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 219-223 destillierende Hauptfraktion, das 3-Äthylmercapto-10-[3-(1"-me- thyl - piperazyl-4'@-V-methyl-propyl-1']-phenothiazin auf. Die analysenreine Base hat den Sdp. 220-222 bei 0,01 mm Hg und schmilzt nach dem Umkristalli- sieren aus Isopropanol bei 87-89 .
Wenn man 10 g der freien Base und 5,9g Ma leinsäure in 100 cms siedendem Methanol löst und danach umkristallisiert aus Methanol, so erhält man das analysenreine Dimaleinat des 3-Athylmercapto- 10-[3'-(1"-methyl'-pipera2;yl 4") 2'-methyl-propyl-1']- phenothiazins vom Smp. 171-173 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stel- lung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substi tuierten Phenothiazinen der Formel EMI0006.0001 R1 = H oder Alkyl mit mindestens 2 GAtomen X - gesättigte, gerade oder verzweigte Kohlen stoffkette von höchstens 4 C-Atomen EMI0006.0006 worin R4 - H oder Alkyl dadurch gekennzeichnet,dass man Phenothiazine der Formel EMI0006.0010 mit Verbindungen der Formel Halogen-X-Het 111 worin Halogen für Chlor, Brom oder Jod steht, kon densiert.
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| CH4366357A CH378321A (de) | 1957-04-08 | 1957-04-08 | Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung substituierten Phenothiazinen |
| CH4779057A CH388964A (de) | 1957-04-08 | 1957-06-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazin-Derivaten |
| CH5446058A CH383383A (de) | 1957-04-08 | 1958-01-08 | Verfahren zur Herstellung von 3-Äthylmercapto-10-(3'-(methyl-n-butyl-amino)-propyl-(1'))-phenothiazin |
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| CH4366357A CH378321A (de) | 1957-04-08 | 1957-04-08 | Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung substituierten Phenothiazinen |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4366357A CH378321A (de) | 1957-04-08 | 1957-04-08 | Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung substituierten Phenothiazinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH378321A (de) |
-
1957
- 1957-04-08 CH CH4366357A patent/CH378321A/de unknown
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