CH369764A - Verfahren zur Herstellung von neuen a-Aryl-w-amino-alkansäuren und deren Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen a-Aryl-w-amino-alkansäuren und deren Derivaten

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CH369764A
CH369764A CH6283258A CH6283258A CH369764A CH 369764 A CH369764 A CH 369764A CH 6283258 A CH6283258 A CH 6283258A CH 6283258 A CH6283258 A CH 6283258A CH 369764 A CH369764 A CH 369764A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   a-ArylS amino-aLkansäuren    und deren Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und pharmazeutisch wertvollen   crAryl-w-amino-alkansäuren    oder ihren Alkylestern.



   Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I
EMI1.1     
 sowie deren Salze mit Säuren, worin R1 Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkyl gruppe, R2 Wasserstoff oder eine   COOR-Gruppe,    R3 Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkyl gruppe, Ar eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl gruppe, wobei die Substituenten Halogen,   Me-    thyl-, Methoxy-, Benzyloxy- oder Hydroxygrup pen sein können, und n 0 oder eine kleine ganze Zahl bedeuten, wobei, falls n = 0, eine der Gruppen   R1    und R2 nicht Wasserstoff bedeutet, sich vorzüglich zur Beeinflussung der Leitfähigkeit des Nervensystems eignen. Diese Leitfähigkeit stellt einen wichtigen Faktor für die Funktion des zentralen Nervensystems und bei neuromuskulären Anomalitäten dar.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel   list    dadurch gekennzeichnet, dass man a-Aryl-cyanessigsäureester der Formel II
EMI1.2     

Die Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden durch Alkylierung von Phenylmalonsäure-diäthylestern mit w-Chloralkylcyaniden.



   Bei der Hydrierung, welche bei Zimmertemperatur ausgeführt werden kann, können z. B. Palladiumkohle für Verbindungen der Formel II, worin n = 0 ist, und Platin für entsprechende Verbindungen der Formel II, worin n grösser als 1 ist, als Katalysatoren zur Anwendung gelangen.



   Die neuen Verbindungen der Formel I sind schnellwirkende Stimulantien des zentralen Nervensystems. Sie können peroral oder parenteral verabreicht werden und sind wenig toxisch. Sie eignen sich zur Behandlung von mentalen Depressionen, entstanden als Folge nervöser Erschöpfung, chronischer Müdigkeit und von Arzneimitteltherapien.



   Aus den neuen Basen können Salze mit anorganischen wie auch mit organischen Säuren hergestellt werden, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Acetate, Benzoate, Tartrate, Citrate und Methan-sulfonate.



   In den folgenden Beispielen bedeuten die Teile, sofern nichts anderes erwähnt wird, Gewichtsteile, wobei sich diese zu Volumteilen wie g zu ml verhalten. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden und die Prozente in Gewichtsprozenten angegeben.



   Beispiel I
10 Teile   Phenyl-cyanessigsäure-äthylester    werden in 150 Volumteilen   Äthanol,    welches 1   Siqui-     valent konz. Salzsäure und   5 0/o    Palladiumkohle Katalysator enthält, gelöst. Die Mischung wird mit Wasserstoff von 3 atm. Anfangsdruck hydriert. Die Reduktion ist nach 2 Stunden beendigt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, bis die Substanz einen konstanten Schmelzpunkt aufweist. Das 2-Phe  nyl-yS-alanin-äthylester-hydrochlorid    wird mit einem Smp.   160-161     erhalten.



   In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
2-Aminoäthyl-(p-methoxy-phenyl)-malonsäure diäthylester-hydrochlorid. Smp.   90-95 .   



   3 -Amino-2-phenylpropionsäure-methylester hydrochlorid. Smp.   192-195 .      



   2-Aminoäthyl-(3', 4'-dimethyl-phenyl)-malon- säure-diäthylester-hydrochlorid.   



   Smp.   1041060.   



   5-Amino-2-phenyl-valeriansäure-hydrochlorid.



   Smp.   154-155"    (trüb), Smp.   190-192     (klar).



      3 -Amino-2-(o-methoxy-phenyl) -propions äure-     äthylester-hydrochlorid. Smp.   115-117".   



   3 -Amino-2-(3   4'-dimethoxy-phenyl)-propion-    säure-äthylester-hydrochlorid.



   Smp.   171-172".   



   3   -Amino-2-(3',4'-methylendioxy-phenyl)-    propionsäure-äthylester-hydrochlorid.



   Smp.   174-176".   



   4-Amino-2-phenyl-buttersäure-äthylester hydrochlorid. Smp.   130-131".   



   4-Amino-2-(3   4'-dimethyl-phenyl)-buttersäure-    hydrochlorid.



   Smp. 2080 (trüb). Smp.   215     (klar).



   4-Amino-2-(p-methoxy-phenyl)-buttersäure hydrochlorid. Smp.   188-189 .   



   5-Amino-2-phenyl-valeriansäure-äthylester hydrochlorid. Smp.   1300.   



      (3-Amino-propyl) -phenyl-malonsäure-diäthyl-    ester-hydrochlorid. Smp.   123-125".   



      3 -Amino-2-(p-hydroxy-phenyl)-propionsäure     äthylester-hydrochlorid. Smp.   168-170 .   



   Beispiel 2
4,6 Teile (0,2 Mol) Natrium werden in 100 Volumteilen abs. Äthylalkohol gelöst. Der so erhaltenen Natriumäthylatlösung werden portionenweise 53 Teile   (10 /o    Überschuss) Phenylmalonsäurediäthylester und 16 Teile (0,2 Mol) Chloracetonitril bei einer konstanten Reaktionstemperatur von   30-35O    zugesetzt. Die Mischung wird während 2 Stunden bei   55-600    gerührt, bei Zimmertemperatur für 2 Stunden stehengelassen, in 200 Volumteile Eiswasser eingerührt und mit Essigsäure neutralisiert.



  Der Ester wird mit Äther extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Fraktionierung bei 1 mm Hg-Druck ergibt   2-Carb-      äthoxy-3-cyan-2-phenyl-propionsäure-äthylester,    Sdp.



     136-138o.   



   14 Teile des letzteren werden in einer Mischung von 100 Volumteilen   Athylalkohol    und 4,5 Volumteilen konz. wässriger Salzsäure gelöst und bei 3 atm.



  Anfangsdruck in Gegenwart von 0,05 Teilen 5   O/o    iger Palladiumkohle hydriert. Die Hydrierung ist nach 12 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird filtriert, im Vakuum konzentriert und der sirupartige Rückstand aus einer Mischung von Petroläther und   Benzol (3 1) kristallisiert. Die Umkristallisation aus    einer   (l:l)-Mischung    derselben Lösungsmittel ergibt das   4-Amino-2-carbäthoxy-2-phenyl-buttersäure-    äthylester-hydrochlorid, Smp.   111-113 .   



   Beispiel 3
77 Teile Phenylmalonsäurediäthylester werden auf einmal einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 7 Teilen Natrium und 175 Volumteilen abs.



  Athylalkohol, zugefügt. Dieser Mischung werden bei einer Temperatur von   60-650    27 Teile   a-chlor    propionitril zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei   60-650    und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Essigsäure neutralisiert. Die ölige Schicht wird mit Äther extrahiert und der Extrakt getrocknet. Die Entfernung des Ethers und Destillation ergibt   2-Carbäthoxy-3-cyan-2-phenyl-buttersäure-äthylester,    Sdp.   147-150 .    Dieses Nitril wird auf die gleiche Weise wie der homologe Propionsäureester reduziert und ergibt das 4-Amino-2-carbäthoxy-2-phenyl  isovaleriansäure-äthylester -hydrochlorid,    Smp. 123 bis 1240.



   Beispiel 4
8 Teile Natrium werden in 200 Teilen abs. Alkohol gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf einmal mit einer Mischung von 200 Volumteilen Diäthylcarbonat, 55 Volumteilen Toluol und 52 Teilen p-Methoxy-phenyl-acetonitril versetzt. Die Mischung wird bei 600 und 75 mm Druck gerührt. Nach 1/2 Stunde beginnt die Destillation, worauf mit der tropfenweisen Zufügung von 200 Volumteilen Toluol begonnen wird, die nach 2 Stunden beendet ist. Die Mischung wird gekühlt, mit 300 Volumteilen Eiswasser behandelt und mit Essigsäure neutralisiert.



  2-(p-Methoxy-phenyl)-cyanessigsäureäthylester wird aus der Mischung mittels 3 mal 200 Volumteilen Ätherextrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Destillation der Lösung ergibt den reinen Cyanessigsäureester bei 0,4 mm Druck, Siedepunkt   145-148o.   



     11,3    Teile   2-(p-Methoxyphenyl)-cyanessigsäure-    äthylester werden in 150 Volumteilen   95 0/obigem    Alkohol und 4,5 Volumteilen konz. wässriger Salzsäure gelöst. Der Mischung werden 0,05 Volumteile   50/obige    Palladiumkohle zugefügt, worauf dieselbe während 12 Stunden unter Einleitung von Wasserstoff geschüttelt wird. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das alkoholische Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand ist ein gelber Sirup, der in einer Mischung von Isopropylalkohol  und Äther gelöst wird.

   Beim Stehenlassen scheidet sich der kristalline ethylester des 2-(p-Methoxy  phenyl)-p-alanin-hydrochlorids    aus der Lösung aus, Smp.   145-150 .    Die Umkristallisation aus denselben Lösungsmitteln erhöht den Smp. auf   159-161".   



   Beispiel 5
26 Teile   2,4-Dimethylphenylacetonitril    werden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben carbäthoxyliert, wobei der   2,4-Dimethyl-      phenyl- cyanessigsäure- äthylester,    Sdp.   133-135     (Druck 0,8 mm), erhalten wird.



   Der Ethylester des   2-(2', 4'-Dimethylphenyl)-p-    alanin-hydrochlorids, Smp.   128-132",    wird erhalten, wenn 10,5 Teile dieses Cyanessigsäureesters in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben reduziert werden.



   Beispiel 6
31 Teile o-Chlorphenylacetonitril werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben carb äthoxyliert, wobei der 2-(o-Chlorphenyl)-cyanessigsäure-äthylester, Sdp.   150-1550    (Druck 1,2 mm), erhalten wird.



   Um den Äthylester des   2-(o-Chlorphenyl)-ss-    alanin-hydrochlorids zu erhalten, werden 17,5 Teile   2- (o - Chlorphenyl)-cyanessigsäure-äthylester    in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben reduziert. Die Substanz wird aus der Mischung von Methanol und Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei   l 68-170 .   



   Beispiel 7
31 Teile m-Chlorphenylacetonitril werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben carb äthoxyliert, wobei der 2-(m-Chlorphenyl)-cyanessigsäure-äthylester, Siedepunkt 135  (Druck 1 mm), erhalten wird.



   Der Ethylester des   2-(m-Chlorphenyl)-ss-alanin-    hydrochlorids, Smp.   150-155 ,    wird erhalten, wenn 17,7 Teile 2-(m-Chlorphenyl)-cyanessigsäure-äthylester nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben reduziert werden. Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergibt die gereinigte Substanz, welche bei   155-1570    schmilzt.



   Beispiel 8    a-Phenyl-a-propyl-cyanessigsäure-äthylesterf    Sdp.



     113-115     (1,8 mm Druck), wird erhalten, indem man a-Phenylcapronitril nach einer Variante der im Beispiel 4 beschriebenen Methode carbäthoxyliert.



  Die Reaktionsmischung wird bei Atmosphärendruck gerührt und erwärmt, bis die Destillation angefangen hat, worauf mit der Zugabe von 200 Volumteilen Toluol begonnen wird. Diese ist nach 3 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird dann für weitere 3 Stunden am Rückfluss gekocht und darauf 12 Stunden stehengelassen. Das Aufarbeiten der Reaktionsmischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben ausgeführt.



   Um den Äthylester des 2-Phenyl-2-propyl-ssalanin-hydrochlorids, Smp.   195-196@,    zu erhalten, wird der Cyanessigsäureester mit Wasserstoff in Gegenwart von   P alladiumkohle    reduziert.



   Es ist darauf hinzuweisen, dass in denjenigen der vorhergehenden Beispiele, in denen das Hydrochlorid direkt hergestellt wird, die freie Base durch Neutralisierung des Salzes mit einem Äquivalent von z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd,   Calciumhydroxyd    usw., zurückgewonnen werden kann. Wird ein zweites äquivalent an Alkalihydroxyd verwendet, so wird das entsprechende Salz (-COOR,) erhalten, z. B. das Natrium- und Calciumsalz.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen a-Aryl-w- amino-alkansäuren oder ihren Alkylestern der Formel I EMI3.1 worin Rt Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkyl gruppe, R2 Wasserstoff oder eine COOR,-Gruppe, Rs Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkyl gruppe, Ar eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl gruppe, und n 0 oder eine kleine ganze Zahl bedeuten, wobei, falls n = 0, mindestens eine der Gruppen Rt und R2 nicht Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Aryl-cyanessig- säureester der Formel II hydriert. EMI3.2
    UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
CH6283258A 1957-08-28 1958-08-12 Verfahren zur Herstellung von neuen a-Aryl-w-amino-alkansäuren und deren Derivaten CH369764A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2346316A1 (fr) * 1977-03-15 1977-10-28 Nat Res Dev Nouveaux analogues dipeptidiques et leur procede de preparation

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