CH389639A - Verfahren zur Herstellung von Phenylalanin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Phenylalanin-DerivatenInfo
- Publication number
- CH389639A CH389639A CH225161A CH225161A CH389639A CH 389639 A CH389639 A CH 389639A CH 225161 A CH225161 A CH 225161A CH 225161 A CH225161 A CH 225161A CH 389639 A CH389639 A CH 389639A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- compound
- dimethoxyphenyl
- formula
- acetonitrile
- aqueous
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 8
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- PGBQLBXSVSRQPF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)butan-2-one Chemical compound CCC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PGBQLBXSVSRQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- ANZZETGCYJWZNV-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-ethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C)C1(C(NC(N1)=O)=O)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC ANZZETGCYJWZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLWTZLGNRONHHR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-oxopentanenitrile Chemical compound CCC(=O)C(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZLWTZLGNRONHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- IUBYCVAREHLXRG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IUBYCVAREHLXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWSHWWYXTGLXTN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-oxohexanenitrile Chemical compound CCCC(=O)C(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 NWSHWWYXTGLXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DARKEASZJAKOQL-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(3,4-dimethoxyanilino)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N[C@@H](C)C(O)=O)C=C1OC DARKEASZJAKOQL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMAFTSLXCXHRK-UHFFFAOYSA-N Ethyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCC ICMAFTSLXCXHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- ICAIHGOJRDCMHE-UHFFFAOYSA-O ammonium cyanide Chemical compound [NH4+].N#[C-] ICAIHGOJRDCMHE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
- C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von Phenylalanin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalanin-Derivaten aus einem entsprechenden Nitril.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen haben die Formel:
EMI1.1
R3 bedeutet ein niedriges Alkylradikal mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen. Es wird auch die Herstellung von nichttoxischen sauren Additionssalzen der oben angeführten Verbindungen vorgesehen. Bevorzugte saure Additionssalze sind jene von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Schwefelsäuren.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind bei der Behandlung von Hypertonie nützlich.
Sie sind bei oraler Verabreichung in täglichen Dosen von 0,25 bis 10 g pro Tag, vorteilhafterweise im Laufe des Tages in kleinere Mengen unterteilt, wirksam. Die bevorzugte Menge bewegt sich von 0,5 bis 5 g pro Tag. Diese Verbindungen können in Gelatinekapseln, mit 0,1 bis 0,5 aktiven Bestandteils, oder in Tabletten, mit 0,1 bis 0,5 des aktiven Bestandteils, unter Hinzugabe eines üblichen Trägers, wie Getreidestärke, Laktose, als Gleitmittel Magnesiumstearat, und unter Hinzugabe von Geschmackskorrigenzien und ähnlichem angewendet werden. Diese Verbindungen können auch oral als wässrige Suspensionen dargereicht werden.
Eine andere Möglichkeit ist, die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in sterilen Lösungen in passenden Lösungsmitteln, wie Wasser, in täglichen Mengen von 0,1 bis 2 g pro Tag, vorteilhafterweise im Laufe des Tages in kleinere Mengen unterteilt, zu benützen.
Die Herstellung der oben genannten Verbindung, in welcher R3 -C0H5 bedeutet, ist durch die Konversion von 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril (I) in das a-;.thyl-P-(3,4-dioxyphenyl)-alanin (VI), entsprechend den unten angeführten Gleichungen, gekennzeichnet:
EMI1.2
<tb> <SEP> CN <SEP> O
<tb> <SEP> II <SEP> konz.
<tb>
HUC <SEP> O--CH2CN <SEP> CH8CH2C <SEP> OOC2H5 <SEP> H3CO- <SEP> O-7\-CH-C-C2H5 <SEP> H2SO4
<tb> H3CO-jJ <SEP> Naoc2Hs <SEP> HOCO-\\/ <SEP> II
<tb>
EMI2.1
Die Verbindung 3 ,4-Dimethoxyphenylacetonitril (I) wird mit Äthylpropionat oder einem andern niedrigen Alkylpropionat in Gegenwart von Natrium äthoxyd in Äthanol unter Rückfluss zur Reaktion gebracht. Es entsteht das Natriumsalz von Propionyl (3 ,4-Dimethoxyphenyl)-acetonitril, welches in das Propionyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetonitril (II) durch Behandlung mit einer Säure, wie einer verdünnten wässrigen Lösung von Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder ähnliches, konvertiert wird.
Durch Reaktion von Propionyl-(3 ,4-dimethoxy- phenyl)-acetonitril mit konzentrierter wässriger Schwefelsäure einer Konzentration von etwa 75-95 Gew.% an H2SO4, entsteht das 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 2-butanon (III). Diese Verbindung wird mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid, wie Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder Ammoniumcyanid, bei einer Temperatur im Bereiche von 20 bis 700 C, vorteilhafterweise etwa 50-600 C, umgesetzt.
Das erhaltene Produkt 5-Äthyl-5-(3, 4-dimethoxyben- zyl)-hydantoin (IV) kristallisiert aus der Lösung durch Kühlen. Die Gewinnung des Produktes wird durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches im Vakuum erleichtert.
Durch Reaktion von 5-Äthyl-5-(3 ,4-dimethoxy- benzyl)-hydantoin (IV) mit einer Base, wie Bariumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, in einem wässrigen Medium bei erhöhter Temperatur und vorteilhafterweise unter Druck, wie z. B. in einer Bombe bei 1500 C, erzielt man die Konversion des Hydantoins in das α-Äthyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)alanin (VI).
Das Produkt kann aus der wässrigen Lösung durch Verdampfen der Lösung erhalten werden.
Die Methoxygruppen des a-lithyl-B-(3,4-c!imeth- oxy-phenyl)-alanins (V) werden mit Hilfe einer konzentrierten Säure, vorzugsweise mit einer wässrigen Bromwasserstoffsäure einer Konzentration von mindestens 35 Gew. % an HBr, hydrolysiert. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von 900 C bis zur Rückflusstemperatur ausgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Durchführung, unter Benützung einer konstant siedenden Lösung, welche 48% Bromwasserstoff enthält, bei der Rückflusstemperatur, welche etwa 1260 C ist, realisiert.
Das so erhaltene Produkt ist das a-Äthyl-ss-(3,4- dioxyphenyl)-alanin-hydrobromid, welches in das freie Amin von cl-Athyl-ss-(3, ,4-dioxyphenyl)-alanin (VI), durch Reaktion mit der stöchiometrischen Menge einer verdünnten wässrigen Base, wie Ammoniumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, leicht konvertiert.
Die nichttoxischen Additionssalze von a-Äthyl ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin, wie das Sulfat und Hydrochlorid können durch Reaktion von a-Äthyl-ss- (3 ,4-dioxyphenyl)-alanin mit der entsprechenden Säure, wie Schwefel- oder Chlorwasserstoffsäure, erzeugt werden. Die Herstellung des Hydrobromids ist bereits schon erwähnt worden.
Ester von a - Äthyl - ss - (3,4 - dioxyphenyl) - alanin können durch Reaktion von a-Äthyl±-(3,4-dioxy- phenyl)-alanin mit einem gesättigten niedrigen aliphatischen Alkohol, wie einem Methylalkohol, Äthylalkohol, Butylalkohol oder Isoamylalkohol, erzielt werden.
Homologe von α-Äthyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)- alanin und a-Äthyl-ss-(3, ,4-dioxyphenyl)-alanin sowie die a-(niedrig Alkyl)-ss-(3-oxyphenyl)-alanine können entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Reaktion von 3,4-Dimethoxy- phenylacetonitril mit einer Verbindung der Formel R3COORs in welcher R3 oben angegeben wurde und R5 ein niedriges Alkylradikal bedeutet, führt zur Bildung einer Verbindung der Formel
EMI2.2
Diese Verbindung kann mit einer wässrigen 70 bis 95%igen Schwefelsäurelösung zur Reaktion gebracht werden, wobei sich eine Verbindung der Formel:
EMI3.1
bildet, welche Verbindung sofort mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanidsalz in einem wässrigen Medium, unter Bildung einer Verbindung der Formel:
EMI3.2
behandelt wird. Durch Reaktion dieser Verbindung mit einer Base gelangt man zu einer Verbindung der Formel:
EMI3.3
Diese Verbindung kann mit einer konzentrierten 48% gen wässrigen Bromwasserstoffsäure hydrolysiert werden und nach Neutralisieren mit einer Base, wie Ammoniumhydroxyd oder Natriumhydroxyd oder einem schwach basischen Ionenaustauschharz Amberlite IR-45 in einem wässrigen Medium, bildet sich eine Verbindung der Formel:
EMI3.4
Zur Veranschaulichung des oben beschriebenen Verfahrens wird das 3 ,4-Dimethoxyphenyl-acetonitril mit Äthylbutyrat unter Bildung von Butyryl-(3 ,4-di- methoxyphenyl)-acetonitril zur Reaktion gebracht, welche nach Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure das 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pentanon liefert. Diese Verbindung wird mit Hilfe von Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanidsalz in das 5-Propyl-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-hydantoin konvertiert.
Durch Reaktion dieser Verbindung mit einer Base, wie Bariumhydroxyd, erhält man das α-Propyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-1lanin, welches durch Hydrolyse mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure und nachfolgendem Neutralisieren in das a-Pro pyl-ss-(3 ,4-dioxyphenyl)-alanin überführt wird.
Eine andere Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Überführung von 3,4-Dimethoxy-phenyl-acetonitril in das a-Butyl-ss (3,4-dioxyphenvl)-alamn. Dabei wird das 3,4-Di- methox-phenyl-Åacetonitril mit Äthylvalerat unter Bildung von Valeryl-(3, 4-dimethoxy-phenyl)-acetonitril umgesetzt, welches durch die oben beschriebene Reaktionsfolge in das a-Butyl-ss-(3, ,4-dioxyphenyl)-alanin umgewandelt wird.
Beispiel I
Propionyl-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-acetonitril
Eine Lösung von 88,5 g (0,5 Mole) von 3,4-Di- methoxy-phenyl-acetonitril in 198 ml von Sithylpro- pionat wurde zu einer frisch erzeugten Lösung von Natriumäthoxyd in Athanol, hergestellt durch Auflösen von 34,5 g (1,5 Mole) von Natriummetall in 400 ml absolutem, 2% Benzol enthaltendem Äthanol, hinzugesetzt. Diese Lösung wird unter Rückfluss während 4 Stunden behandelt. Das Gemisch wird, während des Abkühlens in einem Eisbad während 2 Stunden, gerührt und das Filtrat mit 200 ml Sithyl- acetat und 200 ml Ather gewaschen. Das entstandene Natriumsalz von Propionyl-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)- acetonitril wird in 1200 ml Wasser gelöst und in einem Eisbad auf 100 C abgekühlt.
Zu dieser Lösung wird 115 ml Eisessigsäure innerhalb von 30 Min. hinzugefügt. Das Gemisch wird mit Wasser extrahiert und die Atherschicht bis neutral gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet und im Vakuum konzentriert, wonach man das Propionyl-(3 ,4-dimethoxy- phenyl)-acetonitril (II) als viskoses orange gefärbtes Ö1 vom Gewicht von 103 g in einer 96,5%igen Ausbeute erhält.
1 -(3 ,4-Dimethoxy-phenyl)-2-butanon
99 g Propionyl-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-acetonitril (II) (0,425 Mole) werden unter Rühren innerhalb 1 Stunde einer Lösung von 250 ml konzentrierter, 98% iger, Schwefelsäure und 60 ml Wasser bei einer Temperatur von 0-5 C zugesetzt. Das Gemisch wird auf 800 C während 10 Minuten erhitzt. Die Lösung wird langsam zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf einem Dampfbad bei 900 C während 3 Stunden erhitzt. Nach Kühlen scheidet sich ein Öl ab. Dieses Gemisch wird mit vier 200-ml-Portionen, hernach mit 200-ml-Portionen Äther, extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt und mit 100 ml einer 5 %igen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und 100 ml Wasser gewaschen.
Die Ätherschicht wird getrocknet und konzentriert, bis ein flüssiges
1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-butanon (III) erhalten wird. Man erhält 78,3 g mit 89%iger Ausbeute; Kp = 1180 C bei 0,25 mm Hg; n2,3 1,5290.
5-Äthyl-5-(3, ,4-dimethoxy-phenyl)-hydantoin
Ein Reaktionsgemisch von 40,0 g (0,192 Mole) von 1 -(3 ,4-Dimethoxy-phenyl)-2-butanon, 150 g von Ammoniumcarbonat, 32,6 g Kaliumcyanid, 225 ml Äthanol und 225 ml Wasser wurden bei Zimmertemperatur während 16 Stunden gerührt, auf 55 bis 600 C während 2 Stunden erhitzt und dann im Va Vakuum auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert. Das konzentrierte Gemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und der Niederschlag von 5-Äthyl-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-hydantoin mit Wasser und Äther gewaschen und dann getrocknet.
Ertrag: 50,0 g in 93,5%iger Ausbeute; F = 224 bis 2270 C; Analyse: berechnet für C14H19H2O4
C 60,43%, H 6,52%, N 10,07% gefunden C 60,69%, H 6,42X, N 10,45%. dl-a-Äthyl-fi-(3 ,4-dimethoxy-phenyl) alanin
Ein Gemisch von 9,3 g (0,033 Mole) von 5-Äthyl5-(3,4-dimethoxybenzyl)-hydantoin, 46,5 g von Bariumhydroxyd und 232 ml Wasser wurden in einer Bombe unter Rühren bei 1500 C während 14 Stunden erhitzt. Der Bombeninhalt wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und in eine Flasche überführt.
Durch das Reaktionsgemisch wurde Kohlendioxyd durchperlen gelassen, bis kein Bariumcarbonat mehr ausfiel. Das Gemisch wurde filtriert und zu dem Filtrat 2 N Schwefelsäure zugesetzt, bis kein Bariumsulfat entstand. Das Gemisch wurde wiederum filtriert und das Filtrat bis zur Trockne konzentriert.
Das feste Material, von einem Gewicht von etwa 8,3 g, wurde in 25 ml absolutem Äthanol suspendiert und die Suspension gekühlt und filtriert. Der Feststoff dl-α-Äthyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin wurde mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 6,75 g mit einer Ausbeute von 81% ; F = 250-252 C; Äquivalentgewicht 246,6. dl-a-2ithyl-ss-(3, ,4-dioxyphenyl)-alanin
14 g (0,0553 Mole) dia-Äthyl-fi-(3,4-dimethoxy- phenyl)-alanin wurden mit 140 ml 48% iger wässriger Bromwasserstoffsäure versetzt und bei 1260 C während 15 Stunden unter Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der feste Rückstand 2mal mit 100 ml von tert.
Butanol gespült.
Der feste Rückstand wurde in 140 ml Wasser gelöst, auf pH 6 mit wässriger Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert und mit 700 mg von Entfärbungskohle der Handelsmarke Darco erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und eine kleine Menge von Schwefeldioxyd durch das Filtrat durchgeleitet. Das Filtrat wurde im Vakuum in einer Stickstoffatmosphäre bis auf ein Volumen von etwa 40 ml konzentriert. Das Gemisch wurde danach während etwa 16 Stunden gekühlt, filtriert und der Niederschlag mit kaltem Wasser, hernach mit Äther gewaschen. Das kristalline Produkt α-Äthyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin wurde bei 100 C im Vakuum getrocknet. Ertrag: 10,3 g mit 83%iger Ausbeute; F = 310,5-311,5 C; Äquivalentgewicht 225; #max 2820 (E% 144), 2190 (E% 289).
Analyse: berechnet für CIlHI5NO,
C 58,65%, H 6,71%, N 6,22% gefunden C 58,90%, H 6,51%, N 6,35%.
Beispiel II
Butyryl-(3,4-dimethoxy-phenyl)-acetonitril
Die Verbindung 3 ,4-Dimethoxy-phenyl-acetonitril wurde mit etwa 200 ml von Äthylbutyrat in einer äthanolischen Natriumlösung, entsprechend dem Verfahren nach Beispiel I, reagieren gelassen. Es wurde das in Beispiel I beschriebene Verfahren und auch die dort angeführten Reaktionsmengen verwendet, mit der Ausnahme, dass 200 ml Athylbutyrat anstelle das Äthylpropionats genommen wurden.
1 -(3 ,4-Dimethoxy-phenyl)-2-pentanon
Das erhaltene Butyryl- (3,4 - dimethoxy phenyl)- acetonitril wurde mit einer Lösung von etwa 250 ml konzentrierter Schwefelsäure und 60 ml Wasser, gemäss Beispiel I, zur Reaktion gebracht.
5-Propyl-5-(3, 4-dimethoxy-benzyl)-hydantoin
Man setzt ein Reaktionsgemisch von etwa 42 g des erhaltenen 1-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-2-pentanons, 150 g Ammoniumcarbonat, 32,6 g Kaliumcyanid, 225 ml Äthanol und 225 ml Wasser, entsprechend dem Verfahren nach Beispiel I, um und erhält 5-Propyl-5-(3, 4-dimethoxybenzyl)-hydantoin. dl-α-ss-(3,4-dimethoxy-phenyl)-alanin
Ein Gemisch von etwa 9,5 g von 5-Propyl-5 3, 4-dimethoxybenzyl)-hydantoin, 46,5 g von Bariumhydroxyd und 232 ml Wasser wurden in einer Bombe unter Rühren bei 1500 C während etwa 14 Stunden erhitzt.
Die Bombe wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, der Inhalt entleert und mit Kohlendioxyd und 2n Schwefelsäure, nach jeweiligem Filtrieren, behandelt, wobei man das dl-α-Propyl-ss-(3,4-di- methoxy-phenyl)-alanin erhält. dl-a-Propyl-ss-(3, ,4-dioxyphenyl)-alanin
Etwa 14 g von dl-a-Propyl-B-(3 ,4-dimethoxy- phenyl)-alanin wurden mit 140 ml 48% dem wässrigem Bromwasserstoff versetzt und bei 1260 C während 15 Stunden unter Rückfluss behandelt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde die Verbindung dl-a-Propyl ss-(3 ,4-dioxyphenyl)-alanin isoliert.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenylalanin-derivaten der Formel: EMI4.1 worin R3 ein niedriges Alkylradikal mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3,4-Dimethoxy-phenyl-aceto- nitril mit einer Verbindung der Formel: R3COOR5 worin R5 ein niedriges Alkylradikal ist, reagieren lässt, das entstandene Produkt mit einer Säure behandelt, wobei sich eine Verbindung der Formel: EMI5.1 bildet, die genannte Verbindung mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanidsalz zur Reaktion bringt, unter Bildung einer Verbindung der Formel:EMI5.2 auf diese Verbindung eine Base in wässrigem Medium bei erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei sich eine Verbindung der Formel EMI5.3 bildet, diese Verbindung mit wässriger Bromwasserstoffsäurelösung im Bereiche von 900 C bis zur Rückflusstemperatur hydrolysiert und schliesslich das entstandene Produkt neutralisiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das aus der Reaktion von 3,4-Dimethoxy-phenyl-acetonitril mit einer Verbindung der Formel R3COOR5 entstandene Produkt mit einer wässrigen 75-95gew. % igen Schwefelsäurelösung behandelt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 ,4-Dimethoxy-phenyl-aceto- nitril mit Äthylpropionat reagieren lässt, das entstandene Produkt mit einer wässrigen 75 bis 95gew. % igen Schwefelsäurelösung behandelt, wobei sich das 1-(3, 4-Dimethoxy-phenyl)-2-butanon bildet, dieses mit Ammoniumcarbonat und einem Alkalimetallcyanid in einem wässrigen Medium zum 5-Äthyl-5-(3 ,4-dimethoxybenzyl)-hydantoin umsetzt.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von 1-(3, 4-Dimethoxy-phenyl)-2-butanon mit Ammoniumcarbonat und einem Alkalimetallcyanid in einer Mischung aus Wasser und einem niedrigen aliphatischen Alkohol als Reaktionsmedium bei einer Temperatur von 50-60 C durchführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1149960A | 1960-02-29 | 1960-02-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH389639A true CH389639A (de) | 1965-03-31 |
Family
ID=21750651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH225161A CH389639A (de) | 1960-02-29 | 1961-02-24 | Verfahren zur Herstellung von Phenylalanin-Derivaten |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE600673A (de) |
| CH (1) | CH389639A (de) |
| FR (1) | FR1450360A (de) |
| GB (1) | GB945892A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1240091B (de) * | 1962-07-28 | 1967-05-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von alpha-Methyl-beta-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin |
-
1961
- 1961-02-22 GB GB6521/61A patent/GB945892A/en not_active Expired
- 1961-02-24 CH CH225161A patent/CH389639A/de unknown
- 1961-02-24 FR FR853804A patent/FR1450360A/fr not_active Expired
- 1961-02-27 BE BE600673A patent/BE600673A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB945892A (en) | 1964-01-08 |
| FR1450360A (fr) | 1966-06-24 |
| BE600673A (fr) | 1961-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19926233C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin | |
| DE1620501A1 (de) | Neue Sydnonimin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1807887A1 (de) | 2,7-Diamino-6-arylpyrido [2,3-d] pyrimidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3103372A1 (de) | Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| CH640230A5 (de) | Substituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. | |
| CH389639A (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenylalanin-Derivaten | |
| DE2318986A1 (de) | Neue penicilline | |
| DE2462967C2 (de) | Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE2240215C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von α -[5-Indanyloxycarbonyl]-benzylpenicillin | |
| AT225181B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten | |
| DE1670143C3 (de) | ||
| DE1793483C3 (de) | 2,6-Dichlorphenylacetyl-bzw. 2,6-Dimethylphenylacetyl guanidin, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2113529C3 (de) | 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-alkylaminoäthoxy)-pyrimidin-Verbindungen | |
| AT232500B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten | |
| AT321289B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyläthanalkylaminen und deren Säureadditionssalzen | |
| DE1032257B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Hydantoine | |
| DE1470160C (de) | 2-Chlor-9-piperazinopropyliden-thioxanthene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT373588B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen und von deren salzen | |
| AT217025B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen α-Aminoisobutyrophenonverbindungen und deren Säureadditionssalzen | |
| AT234687B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxanderivaten, sowie von deren Säureadditionssalzen | |
| AT336572B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen alkylsulfonylaminoglycinen sowie deren salzen | |
| AT219036B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-substituierten 1-Benzylindanen und deren Salzen | |
| AT230364B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9,10-Dihydroanthracenen und ihren Säureadditionssalzen | |
| CH398631A (de) | Verfahren zur Herstellung von a-(niedrig Alkyl)-B-(3,4-dioxyphenyl)-alaninen | |
| CH511816A (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen |