Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
Im Azepinring durch Kohlenwasserstoffreste sub stituierte 5H-Dibenz[b,f]azepine und 10,11-Dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepine sowie Derivate derselben sind bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun gefun den, dass N-Derivate solcher Verbindungen der For mel
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worin R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkyl- rest, worin Methylengruppen durch Sauerstoff atome ersetzt und Benzolkerne z.
B. durch Halogen substituiert sein können, R., Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest, X1 und X, Wasserstoff oder zusammen eine zu sätzliche Bindung, Y1 und Y, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome oder niedere Alkylreste und eines der Symbole auch einen niederen Alkoxy- rest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen,
und Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei einer der beiden Alkylreste von Am direkt mit dem Alkylenrest Z, oder beide Alkylreste von Am unter sich direkt oder über ein Sauerstoff atom, eine niedere Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe verbunden sein können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, antiemetische, antikon vulsive und sedative Wirksamkeit besitzen, sowie auch die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, potenzieren.
Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiärer Basen ableiten, wir ken als Ganglioplegica.
Man stellt die neuen N-heterocyclischen Verbin dungen der Formel 1 her, indem man eine Verbin dung der Formel
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bis zur Abspaltung von einem Mol Kohlendioxyd erhitzt.
Die Verbindungen der Formel 11 sind ihrerseits z. B. durch Einwirkenlassen von Phosgen auf Ver bindungen der Formel
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und Umsetzung der entstandenen 10-substituierten oder 10,11-disubstituierten 5-Chlorcarbonyl-5H-di- benz[b,f]azepine bzw.
der entsprechenden 10,11-Di- hydroverbindungen mit Aminoalkoholen der Formel HO -Z-Am IV erhältlich. Als Verbindungen der Formel IIl kommen dabei beispielsweise das 10-Methyl-5H-dibenz[b,t]azepin, 10-Äthyl-5H-dibenz[b,t]azepin, 10-Benzyl-5H-dibenz[b,tlazepin, 10,11-Dimethyi-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Äthyl-11-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Methyl-10, I 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
10-Athyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,t]azepin, 10-n-Butyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 10-Phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,t]azepin, 10-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,t]azepin oder das 10,11 Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin in Frage.
Diese Verbindungen können ausgehend von ge gebenenfalls substituierten 5-Acyl-10,11-dihydro-511- ctibenz[b,f]azepinen hergestellt werden, indem man diese zunächst durch Bromierung in 10-Stellung mittels Bromsuccinimid, Abspaltung von Bromwasserstoff, z.
B. durch Erhitzen mit tertiären organischen Basen, wie Collidin, oder Behandlung mit alkoholischer Kalilauge in der Kälte, und Anlagerung von Brom an die entstandene Doppelbindung in 5-Acyl-10,11- dibrom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,t]azepine über führt.
Letztere können durch Behandlung mit min- destens der doppelt molaren Menge von Alkali- metallverbindungen von niedermolekularen Alkano- len unter gleichzeitiger Abspaltung von Bromwasser stoff und der Acylgruppe in 10-Alkoxy-5H-dibenz- [b,f]azepine übergeführt werden. Diese werden zu nächst in 5-Stellung alkyliert, z.
B. methyhert oder benzyliert, und die 5-Alkyl- bzw. 5 Benzylverbin- dungen vorzugsweise sauer zu gegebenenfalls substi tuierten 5-Alkyl- bzw.
5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin- 10(11H)-onen hydrolysiert. Diese werden gewünsch- tenfalls zur Einführung eines von Wasserstoff ver schiedenen Restes R2 mittels Natriumamid in inerten organischen Lösungsmitteln in ihre 11-Natriumderi- vate übergeführt und letztere mit reaktionsfähigen Estern von niederen Alkanolen oder Alkenolen, z. B.
niederen Alkylhalogeniden oder Allylhalogeniden, zur Reaktion gebracht. Die dabei erhaltenen 11- substituierten 5 Alkyl- oder 5-Benzyl 5H-dibenz[b,f]- azepin-10(11H)-one bzw.
die weiter oben genannten 5 Alkyl- oder 5 - Benzyl- 5H - dibenz[b,f]azepin-10- (11H)-one werden nun zur Einführung des Restes R1 mit organischen Magnesiumhalogeniden nach Grignard umgesetzt, die erhaltenen 10-substituierten bzw.
10,11- disubstituierten 10 - Hydroxy-10,11-dihydro-5-alkyl- oder -5-benzyl-5H-dibenz[b,f]azepine durch Wasser abspaltung in 10-substituierte bzw. 10,11-disubsti- tuierte 5-Alkyl- oder 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepine übergeführt, und diese nach Hydrierung der nicht aromatischen Doppelbindung durch Behandlung mit konz. Bromwasserstoffsäure in der Wärme ent- alkyliert bzw.
entbenzyliert. Da sich der Benzyl- rest bei niedrigerer Temperatur abspalten lässt als z. B. die Methylgruppe und anderseits bei der Einwirkung von konz. Bromwasserstoffsäure 10,11- ungesättigte Verbindungen bei höheren Tempera turen, z.
B. beim Kochen mit konz. Bromwasser- stoffsäureUmlagerungen eintreten können, verwendet man zur Herstellung von 10,11-ungesättigten Ver bindungen der Formel III zweckmässig Zwischen produkte mit einem Benzylrest in 5-Stellung.
Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der Formel IV kommen insbesondere die Halogenide in Frage; im einzelnen seien genannt: Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylaminoäthylchlorid, Methyläthylaminoäthylchlorid, /3-Dimethylamino-propylchlorid, /3-Dimethylamino-isopropylehlorid, y-Dimethylamino-propylchlorid, y-Dimethylamino-butylchlorid, d-Dimethylamino-butylchlorid, y-Dimethylamino-/3-methyl-propylchlorid, a-Methyl-y-dimethylamino-n-amylchlorid,
/3-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid, /3-(Methyl isopropyl-amino)-äthylchlorid, /3-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid, /3-(Di isobutylamino)-äthylchlorid, Pyrrolidino-äthylchlorid, Piperidino-äthylchlorid, y-Pyrrolidino-propylchlorid, y-Piperidino-propylchlorid, Morpholino-äthylchlorid, y-Morpholino-propylchlorid, /3-(4-Methyl-piperazinyl-1)-äthylchlorid,
y-(4-Methyl-piperazinyl-1)-propylchlorid, ,-(4-Acetoxyäthyl-piperazinyl-1)-äthylchlorid, y-(4-Acetoxyäthyl-piperazinyl-1)-propylchlorid und 1-Methyl-piperidyl-(3)-methylchlorid, sowie die entsprechenden Bromide und Jodide. Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten, aliphati- scher oder araliphatischer Alkohole, z.
B. von Me- thyljodid, Dimethylsulfat, Athylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der Formel I in üblicher Weise monoquater- näre Ammoniumverbindungen, wobei die Gruppe Am reagiert.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cms. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> In eine Lösung von 22 Teilen 10-Methyl-inüno- dibenzyl in 165 Teilen Toluol leitet man bei Siede temperatur so lange Phosgen ein, bis kein Salzsäure- gas mehr entweicht, was etwa 1-2 Stunden in An spruch nimmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum vollständig entfernt und kristallisiert, Smp. 135-136 .
22 Teile 5 - Chlorcarbonyl -10 - methyl-imini-di- benzyl werden in 100 Teilen Benzol gelöst und mit 30 Teilen y-Dimethylamino-propanol versetzt. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluss gehalten..
Nach dem Abkühlen wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lö sungsmittel und überschüssigen y-Dimethylanüno- propanol befreit. Der Rückstand wird unter Zugabe einer Spur Kupfer auf 220-235 erwärmt, bis keine Kohlensäure mehr entweicht. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, filtriert und das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 5 - (y-Dimethylamino-propyl)-10-me-. thyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin siedet bei 138-140 /0,002 neue Hg.
In analoger Weise wurde erhalten: 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10,11-dimethyl- 5H-dibenz[b,f]azepin, Smp. 78-79 .