CH390260A

CH390260A - Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten

Info

Publication number: CH390260A
Application number: CH1554964A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Pfister; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1960-08-10
Filing date: 1960-08-10
Publication date: 1965-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten, die insbesondere als Arzneimittel und Zwischenprodukte zur Herstellung solcher verwendbar sind.

Carbostyrilderivate der Formel
EMI0001.0006
worin R1 einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Koh- lenwasserstoffrest bedeutet, welcher durch Sauer stoff unterbrochen und/oder an Doppelbindungen durch Halogenatome substituiert sein kann, R.., Wasserstoff oder dasselbe wie R1, insbesondere einen niederen Alkylrest, R@ Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Nitrogruppe,

Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe, R4 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R5 Wasserstoff, dasselbe wie R1 oder eine niedere Dialkylaminoalkyl-, Polymethyleniminoalkyl- oder Morpholinoalkylgruppe, und R6 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei Alkylreste R5 und R,

auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine niedere Alkyliminogruppe verbunden sein können, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun über raschenderweise gefunden wurde, besitzen diese Ver- bindungen und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlo- gistische und antipyretische Wirksamkeit. Sie eignen sich z. B. zur Schmerzlinderung und zur Behandlung rheumatischer Krankheiten, wobei sie per os oder parenteral verabreicht werden.

In den Verbindungen der Formel I ist R1 beispielsweise durch einen Alkyl- rest, wie z. B. den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Amyl-, Isoamyl- oder n-Hexylrest, einen Alkenylrest, wie z.

B. den Allyl-, ss-Methallyl- oder Crotylrest, durch den Propargylrest, den P)-Methoxyäthylrest oder /3-Athoxyäthylrest, einen Cycloalkylrest, wie z. B. den Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, einen aromatischen Rest, wie z.

B. den Phenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, p-Methoxy-phenyl-, p-Äthoxy-phenyl, m-Chlor-phenyl-, p-Chlor-phenyl-, p-Fluor-phenyl- oder p-Brom-phenylrest, oder einen araliphatischen Rest, wie z.

B. den Benzyl-, p-Methyl-benzyl-, o-Methyl-benzyl-, p-Methoxy-benzyl-, 3,4-Dimethoxy-benzyl-, p-Chlor-benzyl-, p-Brom benzyl-, P-Phenyl-äthyl oder y-Phenyl-propylrest verkörpert. R, kann beispielsweise Wasserstoff, einen der bei R1 genannten Reste sowie z.

B. den Tertiär- butylrest, 2,5 -Endomethylen-1-cyclohexenyl- (1)- methylrest oder Tetrahydrofurfurylrest bedeuten. Als Ringsubstituenten R3 und R4 kommen z. B.

Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl- und Iso- propylreste, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Iso- propoxy- und n-Butoxyreste sowie für R3 die in der Definition spezifisch genannten Reste in Betracht. Vertreter von Resten, die für R, in Frage kommen, sind neben Wasserstoff z.

B. die als Beispiele für R1 genannten Reste sowie die ssDimethylamino-äthyl-, ss-Diäthylamino-äthyl-, p,-(Di-n-butyl-amino)-äthyl-, ss-Dimethylamino-propyl-, y-Dimethylamino-propyl-, y-Diäthylamino-propyl-, y-Dimethylamino-butyl-, y-Dimethylamino-P)-methyl-propyl-, b-Dimethylamino-butyl-, b-Diäthylamino-butyl-, ss-Piperidino-äthyl-, ss-Morpholino-äthyl-,

fi-Piperidino-propyl-, y-Pyrrolidyl-(1) propyl-, y-Piperidino propyl-, y-Morpholino-propyl- oder b-Piperidino-butylgruppe; und Vertreter von R., z. B. Wasserstoff und der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und n-Butylrest.

R5 und R6 können zusammen mit dem anlie genden Stickstoffatom im weiteren z. B. den Athylenimino-, Pyrrolidyl-(1)-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Morpholino-, 4-Methyl-piperazinyl-(1)-, 4-Athyl-piperazinyl-(1)- oder 4-Isopropyl-piperazinyl-(1)-rest bedeuten.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 setzt man Verbindungen der Formel
EMI0002.0037
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder nach Überführung in Salze einwertiger Metalle mit reak tionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel Rj- OH III um.

Zur Durchführung der Umsetzung löst man die Verbindung der Formel 1I beispielsweise in methano- lischer oder äthanolischer Kalilauge oder Natron lauge, fügt allmählich den benötigten reaktions fähigen Ester, wie z.

B. Methyljodid, Athyljodid, n - Butylbromid, Allylbromid, Methallylbromid, Benzylchlorid, Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat zu und erwärmt das Gemisch, z. B. zum Kochen unter Rückfluss oder auf höhere Temperaturen im ge schlossenen System. Einige Ausgangsstoffe der For mel II sind bekannt und weitere in an sich bekann ter Weise, z.

B. durch Erhitzen von gegebenenfalls substituiertem 2,4-Dioxy-chinolin mit geeigneten Monoaminen oder Diaminen, herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.

<I>Beispiel 1</I> 8 6 Teile 2 - Hydroxy - 3 - butyl-4-amino-chinolin werden in 1000 Teilen 41/2%iger methanolischer Kalilauge gelöst. Dann werden 260 Teile Methyljodid unter Rühren zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Hierauf befreit man vom Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Säule von neutralem Aluminiumoxyd. Die mit Chloroform eluierten Fraktionen enthalten das 1- Methyl- 3 - butyl-4-amino-carbostyril. Aus Äther kristallisiert es in Nadeln vom Smp. 105-106 .

Unter Verwendung der geeigneten Ausgangs stoffe erhält man nach dem im obigen Beispiel be schriebenen Verfahren 1-Methyl-4-dimethylamino- carbostyril vom Smp. 56-58 (aus Äther) und 1-y Dimethylaminopropylamino-4-dimethylamino-carbo- styril. Das Hydrochlorid der letztgenannten Verbin dung schmilzt bei 204-205 .

<I>Beispiel 2</I> Zu einer gerührten Mischung von 1,3 Teilen 2 - Hydroxy - 4 - dimethylamino - chinolin und 1,06 Teilen Soda in 40 Volumteilen Dimethylformamid gibt man tropfenweise 1,5 Teile Methyljodid zu. Die Suspension wird 3 Stunden bei 25 und 2 Stun den bei 45' gerührt und anschliessend auf 200 Vo- lumteile Eiswasser gegossen.

Man saugt es vom aus geschiedenen unveränderten 2-Hydroxy-4-dimethyl- amino-chinolin und engt das Filtrat am Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand, ein gelbes Öl, wird an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit Chloroform-Äther (1 :8) eluierten Fraktionen enthalten das 1-Methyl-4-dimethylamino-carbostyril. Es kristallisiert aus Äther mit dem Schmelzpunkt von 58 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Carbo- styrilderivaten der Formel EMI0002.0114 worin R1 einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Koh lenwasserstoffrest bedeutet, welcher durch Sauer stoff unterbrochen und/oder an Doppelbindungen durch Halogenatome substituiert sein kann, R@ Wasserstoff oder dasselbe wie R1, R.3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Nitrogruppe,

Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe, R,3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, RI Wasserstoff, dasselbe wie R1 oder eine niedere Dialkylaminoalkyl-, Polymethyleniminoalkyl- oder EMI0003.0017 in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder nach überführung in ein Salz eines einwertigen Metalls mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Ri OH IIl;

7u einer Verbindung der Formel 1 umsetzt. Morpholinoalkylgruppe, und R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei Alkylreste R5 und R, auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine niedere Alkyliminogruppe verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet,

dass man die so erhaltenen Amine der Formel I mit organischen und anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.