CH391703A - Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Carbostyrilderivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     Carbostyrilderivaten,    die  insbesondere als Arzneimittel und Zwischenprodukte  zur Herstellung solcher verwendbar sind.  



       Carbostvrilderivate    der Formel  
EMI0001.0004     
    worin       R1    einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher  durch Sauerstoff unterbrochen und/oder an Dop  pelbindungen durch Halogenatome     substituiert     sein kann,       R2    Wasserstoff oder dasselbe wie     R1,    insbeson  dere einen niederen     Alkylrest,     R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere     Alkyl-          oder        Alkoxygruppe,    die     Nitrogruppe,        Cyano-          gruppe    oder     Trifluormethylgruppe,

            R4    Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere       Alkyl-    oder     Alkoxygruppe,          Rj    Wasserstoff, dasselbe wie     R1    mit Ausnahme von  aromatischen Resten oder eine niedere     Dialkyl-          aminoalkyl-,        Polymethyleniminoalkyl-    oder     Mor-          pholinoalkylgruppe,    und       RG    Wasserstoff oder einen niederen     Alkylrest     bedeuten, wobei nur einer der Reste R5 und     R,     Wasserstoff sein kann, sind bisher nicht bekannt-    geworden.

   Wie nun     überraschenderweise    gefunden  wurde, besitzen diese     Verbindungen    und ihre Salze       mit    anorganischen oder organischen Säuren wert  volle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere       analgetische,        antiphlogistische    und     antipyretische     Wirksamkeit. Sie eignen sich z. B. zur     Schmerzlinde-          rung    und zur Behandlung rheumatischer Krankhei  ten, wobei sie per os oder     parenteral    verabreicht  werden. In den Verbindungen der Formel I ist     R1     beispielsweise durch einen     Alkylrest,    wie z. B. der.  



       Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,        Isopropyl-,        n-Amyl-,          Isoamyl-    oder     n-Hexylrest,     einen     Alkenylrest,    wie z. B. den       Allyl-,        ss-Methallyl-    oder     Crotylrest,     durch den     Propargylrest,    den     ss-Methoxyäthylrest     oder     ss-Äthoxyäthylrest,    einen     Cycloalkylrest,    wie  z.

   B. den       Cyclopentyl-,        Cyclohexyl-    oder     Cyclöheptylrest,     einen aromatischen Rest, wie z. B. den       Phenyl-,        o-Tolyl-,        m-Tolyl-,        p-Tolyl-,          p-Methoxy-phenyl-,        p-Äthoxy-phenyl-,          m-Chlor-phenyT-,        p-Chlor-phenyl    ,       p-Fluor-phenyl-    oder     p-Brom-phenylrest,     oder einen     araliphatischen    Rest, wie z.

   B. den:       Benzyl-,        p-Methyl-benzyl-,        o-methyl-benzyl-,          p-Methoxy        benzyl-,    3,4     Dimethoxy-benzyl-,          p-Chlor-benzyl-,        p-Brom-benzyl-,        ss-Phenyl-äthyl-          oder        9,-Phenyl-propylrest        verkörpert.     



       R=    kann beispielsweise Wasserstoff, einen der  bei R, genannten. Reste sowie z. B. den     Tertiärbutyl-          rest,        2,5-Endomethylen-l-cyclohexenyl-(1)-methylrest     oder     Tetrahydrofurfurylrest    bedeuten. Als     Ring-          substituenten        R,    und     R,,    kommen z. B.  



  Chlor-, Brom- oder     Fluoratome,          Methyl-,    Äthyl- und     Isopropylreste,          Methoxy-,        Äthoxy-,        n-Propoxy-,        Isopropoxy-          und        n-Butoxyreste         sowie für     R3,    die in der Definition spezifisch genann  ten Reste in Betracht. Vertreter von Resten     R5    sind  neben     Wasserstoff    z.

   B. ausser den aromatischen  Resten, die als Beispiele für     R1    genannten Reste so  wie die       ss-Dimethylamino-äthyl-,        ss-Diäthylamino-äthyl-,          ss-(Di-n-butyl-amino)-äthyl-,          ss-Dimethylamino-propyl-,          y-Dimethylamino-propyl-,          y-Diäthylamino-propyl-,          y-Dimethylamino-butyl-,          y-Dimethylamino-ss-methyl-propyl-,          8-Dimethylanüno-butyl-,          a-Diäthylamino-butyl-,          ss-Piperidino-äthyl    ,     ss-Morpholino-äthyl-,

            ss-Piperidino-propyl-,        y-Pyrrolidyl-(1)-propyl-,          y-Piperidino-propyl-,        y-Morpholino-propyl    oder       ä-Piperidino-butylgruppe,     und Vertreter von     R,    z. B. Wasserstoff und der       Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-    und     n-Butylrest.     



  Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I  setzt man Verbindungen der Formel  
EMI0002.0026     
    mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der  Formel         R5'-OH        :1I       oder Verbindungen der Formel  
EMI0002.0029     
    mit     reaktionsfähigen    Estern von Verbindungen der  Formel         R5'-OH    V    oder Verbindungen der Formel  
EMI0002.0032     
    mit mindestens 2     Mol    eines reaktionsfähigen Esters  einer Verbindung der Formel V, wobei     R""    und     R@"     dasselbe wie     R5    bzw.

       R,    mit Ausnahme von Wasser  stoff bedeuten, in Gegenwart eines säurebindenden  Mittels zu einer entsprechenden Verbindung der  Formel I umsetzt.  



  Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge  wichtsteile. Diese verhalten sich zu     Volumteilen    wie  g zu     cm3.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  Eine Mischung von 10 Teilen     1-Methyl-4-mono-          methylamino-carbostyril    in 100 Teilen     Dimethyl-          formamid    wird nach Zusatz von 2,5 Teilen     NaH-          Mineralöl    (1 : 1) 1 Stunde auf 80  erwärmt. Man  kühlt ab und     versetzt    mit 8 Teilen     Methyljodid.    Die  Mischung wird während einer Stunde bei Zimmer  temperatur und eine Stunde bei 50  gerührt. Hierauf  dampft man am Vakuum das Lösungsmittel ab,  nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht den  Extrakt im Wasser, trocknet und dampft zur Trockne  ein.

   Der Rückstand wird an neutralem Aluminium  oxyd     chromatographiert.    Die mit     Äther-Petroläther     1 : 1     eluierten    Fraktionen ergeben, aus Äther um  kristallisiert, reines     1-Methyl-4-dimethylamino-carbo-          styril    vom Schmelzpunkt 58 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyril- derivaten der Formel EMI0002.0055 worin R1 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher durch Sauerstoff unterbrochen und/oder an Dop pelbindungen durch Halogenatome substituiert sein kann, R.= Wasserstoff oder dasselbe wie R1, R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Nitrogruppe,

   Cyano- gruppe oder Trifluormethylgruppe, R4 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R5 Wasserstoff, dasselbe wie R1 mit Ausnahme von aromatischen Resten oder eine niedere Dialkyl- aminoalkyl-, Polymethyleniminoalkyl- oder Mor- pholinoalkylgruppe, und RC. Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei,

   nur einer der Reste R5 und R" Wasserstoff sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0025 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R5"-OH III oder eine Verbindung der Formel EMI0003.0028 mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Rs'-OH V oder eine Verbindung der Formel EMI0003.0031 mit mindestens 2 Mol eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der Formel V, wobei R5" und Rs' dasselbe wie R5 bzw.

   R6 mit Ausnahme von Wasser stoff bedeuten, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die so erhaltenen Amine der Formel I mit organischen und anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.