CH390928A - Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen

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CH390928A
CH390928A CH1408764A CH1408764A CH390928A CH 390928 A CH390928 A CH 390928A CH 1408764 A CH1408764 A CH 1408764A CH 1408764 A CH1408764 A CH 1408764A CH 390928 A CH390928 A CH 390928A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   Diazaverbindungen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen gegebenenfalls in der Guanidinogruppe und im Azaalkyleniminoring weiter substituierten   (N-R-Aza-alkylenimino -alkyl)-guanidinen,    worin der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, R für unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste oder für Acylreste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.



   In den neuen Verbindungen ist die Guanidinogruppe vornehmlich nicht weiter substituiert, sie kann jedoch auch weiter substituiert sein, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl,   11- oder    i-Propyl.



   Die N-R-Aza-alkyleniminogruppe bildet einen 5-1 Ogliedrigen, vornehmlich aber mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen einen 6-8gliedrigen Ring, in denen die Kohlenstoffglieder vorzugsweise unsubstituiert sind; sie können aber auch beispielsweise durch Kohlenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl-, wie Methyloder Athylgruppen, substituiert sein. Der N-R-Azaalkyleniminogruppe kommt vornehmlich die Formel
EMI1.1     
   zu, in der n1 und n2 eine der : Zahlen 2, 3 oder 4    bedeutet, wobei als Summe, das heisst   n+n2,    die Zahlen 4, 5 oder 6 gebildet werden und R die oben angegebene Bedeutung hat. Eine bevorzugte Gruppe solcher Radikale hat die Formel
EMI1.2     
 worin   m1    und m2 für die Zahlen 1 oder 2, vorzugsweise beide für 1 stehen, und R wieder die angegebene Bedeutung zukommt.



   Für die Aza-alkyleniminogruppe können besonders angeführt werden:
4-R-Piperazino, 4-R-4-Aza-hexylenimino,
4-R-4-Aza-heptylenimino,
5-R-5-Aza-heptylenimino oder
4-R-2-Methyl-piperazino,
4-R-2, 6-Dimethyl-piperazino,    4-R-2,2,6,6-Tetramethyl-piperazino    oder    4-R-2,2, 7,7-Tetramethyl-4-aza-hexylen-imino,    worin R die eingangs angeführte Bedeutung hat.



   Steht R für einen gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, alicyclischen oder alicyclisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, so ist darunter vornehmlich ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Alkylgruppen, speziell solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert.

   Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl oder n-Heptyl, aber auch n-Oktyl, 2,2,3,3 Tetramethyl-butyl, 5, 5-Dimethylhexyl, n-Nonyl oder n-Decyl, oder Niederalkenylreste, wie   Phenyl,    Propenyl-(2), 2-Methyl-propenyl-(2), Butenyl-(2), oder Niederalkinylreste, wie Ethinyl, Propinyl-(l), oder Cycloalkylreste mit 3-7, speziell 5-6, Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder Cycloalkenylreste mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopentenyl-(2) oder Cyclohexenyl-(3). Alicyclisch-aliphatische Reste R sind speziell Cycloalkyl-niederalkylreste, die 3-7, vornehmlich 5-6 Ringkohlenstoffatome und 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthalten, z. B.

   Cyclopentylmethyl, l-Cyclopentyl-äthyl, 3-Cyclopentyl-propyl, Cyclohexyl-methyl oder 2-Cyclohexyl-äthyl, oder analoge Cycloalkenyl-niederalkylgruppen, wie Cyclopentenyl-(2)-methyl, Cyclohexenyl-(3)-methyl oder  
2-Cyclohexenyl-(3)-äthyl. Hierbei können die genann ten alicyclischen Reste, z. B. die Cycloalkyl- und
Cycloalkenylgruppen, durch andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gewöhnlich Niederalkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein.



   Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell die oben genannten Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, können auch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene andere Substituenten enthalten. Solche sind beispielsweise sauerstoffhaltige Gruppen, wie freies oder veräthertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder i-Butoxy, oder Polyalkylenoxy, wie Polyäthylenoxy oder Polypropylenoxy, wobei die Polyalkylen  oxyrest    2-20 Niederalkylenoxygruppen enthalten und die endständige Hydroxylgruppe auch veräthert sein kann, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, bedeutet. Weiter kann eine verätherte Hydroxylgruppe auch Aryloxy, wie Phenoxy, oder Aralkoxy, wie Benzyloxy, Diphenyl-methoxy oder (p-Chlorphenyl)-phenyl-methoxy, bedeuten. Eine Hydroxylgruppe kann aber auch verestert sein und z. B.

   Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy- oder   Äthoxy-carbonyloxy,    Carbamyloxy, N-Niederalkylcarbamyloxy, wie N-Methyl-carbamyloxy, N,N-Diniederalkyl-carbamyloxy, wie N,N-Dimethyl-carbamyloxy, N-Aryl-carbamyloxy, wie N-Phenyl-carbamyloxy, oder Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, bedeuten; aber auch Acylgruppen, wie Niederalkanol, z. B. Acetyl, können für die Hydroxylgruppe stehen.



   Andere Substituenten der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell der Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, sind stickstoffhaltige Gruppen, wie freie, mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z. B.



  Niederalkylamino, wie Methyl- oder   Äthylamino,    Arylamino, wie Phenyl amino, araliphatisches Amino, speziell Aralkylamino, wie Phenyl-niederalkyl amino, z. B. Benzyl-amino oder ss-Phenyläthylamino, oder vorzugsweise disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, worin Niederalkyl 1-4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, oder N-Niederalkyl-cycloalkylamino, wie N-Methyl-cyclopentylamino oder   N-Äthyl-cyclohexyl-    amino, oder N-Niederalkyl-arylamino, speziell N Niederalkyl-aralkylamino, wie N-Methyl-benzylamino oder N-Methyl-ss-phenyläthylamino, oder Alkylenimino, Oxa-, Thia- oder Aza-alkylenimino, die 4 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthalten, wie Pyrrolidino, 2-Methyl-pyrrolidino, Piperidino, 2-, 3- oder 4 Methyl-piperidino, 3-Hydroxy-piperidino,

   3-Acetoxypiperidino,   3 -Hydroxymethyl-piperidino,    Hexamethylenimino, Morpholino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Hydroxyäthyl-piperazino, 4-Acetoxy äthyl-piperazino oder   4-(ss-Polyäthylendioxy-äthyl)-    piperazino.



   Weiter seien noch Mercapto oder veräthertes Mercapto, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder   Äthyl-    mercapto genannt, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, wobei auch mehrere Halogenatome ein oder mehrere Kohlenstoffatome des Kohlenwasser stoffrestes substituieren können.



   Wird das Radikal R durch ein Arylradikal repräsentiert, so ist darunter vornehmlich ein mono- oder bicyclisches Arylradikal, wie Phenyl oder   1 - oder    2-Naphthyl, zu verstehen. Solche Reste können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche Substituenten sind beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder tert. Butyl, die Hydroxylgruppe, veräthertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, i-Propoxy oder n-Butoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy-carbonyloxy, z. B. Methoxy- oder Athoxycarbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Mercapto, veräthertes Mercapto, speziell Niederalkylmercapto, z. B. Methyl- oder Athylmercapto, Carboxy, verestertes Carboxy, wie Carboniederalkoxy, z. B.

   Carbomethoxy oder Carbo äthoxy, Nitro, freies Amino, mono-substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino. wie Methyl- oder   Äthylamino,    speziell aber disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkyl-amino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl.



   Heterocyclische Reste R sind vornehmlich monooder bicyclische Reste, welche ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome als Ringglieder enthalten und vorzugsweise der pentaoder hexacyclischen Reihe angehören. Als solche Reste können beispielsweise genannt werden: Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Chinolyl, wie 2- oder 4-Chinolyl, Pyridazyl, z. B. 3-Pyridazyl, Pyrimidyl, wie 2- oder   4-Pyrimidyl,    Pyrazyl, z. B. 2-Pyrazyl, Pyrryl, wie 2-Pyrryl, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, oder Furyl, wie 2-Furyl. Die   helerocyclischen    Reste können unsubstituiert oder durch die gleichen, für die Arylreste angegebenen Gruppen substituiert sein.



   Araliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Reste R enthalten als aliphatischen Teil speziell einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als Arylbzw. heterocyclische Gruppen solche der oben angegebenen Art. Als Beispiele seien angeführt:
Benzyl, Diphenylmethyl,   l-Phenyläthyl,   
2-Phenyl-äthyl, 3-Phenyl-propyl,    Naphthyl-( 1 )-methyl,    Naphthyl-(2)-methyl,
2-Phenyl-äthenyl, 3-Phenyl-propenyl-(2) oder l-Naphthyl-(2)-äthenyl oder Pyridyl-(2)-methyl,
Pyridyl-(3)-methyl, Pyridyl-(4)-methyl,
2-Pyridyl-(4)-äthyl, Pyridazyl-(4)-methyl,
Pyrimidyl-(2)-methyl, Pyrimidyl-(4)-methyl,
Pyrazyl-(2)-methyl, Thiophenyl-(2)-methyl oder Furfuryl, wobei die aromatischen bzw. heterocyclischen Reste wie oben angegeben substituiert sein können.



   Als Acylreste R kommen vor allem solche von niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. von Niederalkoxykohlensäuren, wie Methoxy- oder    Äthoxy-Kohlensäure,    Carbaminsäure, N-Niederalkyloder   N,N-Di-niederalkyl-carbaminsäuren,    z. B. N Methyl- oder   N,N-Dimethyl- carbaminsäure,    N-Arylcarbaminsäuren, wie mono- oder bicyclische N-Arylcarbaminsäuren, z. B. Phenyl-carbaminsäure oder 2-Naphthyl-carbaminsäure, oder von Niederalkancarbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, Niederalkencarbonsäuren wie Buten (3)-carbonsäure, oder Niederalkincarbonsäuren, z. B.



  Propiolsäure, in Frage. Die Acylreste der niederen aliphatischen Carbonsäuren können auch substituiert sein, z. B. durch Cycloalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Amino, wie tert. Amino, speziell Di-niederalkylamino oder Alkylenimino. Hierfür können beispielsweise Acylreste folgender Säuren genannt werden: ss-Cyclopentyl-propionsäure, Mono-, Di- oder Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Monobromessigsäure, Methoxyessigsäure, Dimethylamino-essigsäure, ss-Di äthylamino-propionsäure oder   ss-Piperidino-propion-    säure. Andere Acylreste sind z.

   B. solche aromatischer Carbonsäuren, speziell von mono- oder bicyclischen Carbonsäuren, wie
Benzoesäure, 4-Methyl-benzoesäure,
4-Methoxy-benzoesäure,   
3 -Trimethoxy-benzoesäure,
4-O-Äthoxy-carbonyl-syringasäure,   
3 ,4-Dichlor-benzoesäure, 3-Nitro-benzoesäure,
3-Dimethylamino-benzoesäure oder    1 - oder    2-Naphthoesäure.



  Auch Acylreste von Aryl-niederalkancarbonsäuren kommen in Frage, z. B. Phenyl-essigsäure, Diphenylessigsäure, ss-Phenyl-propionsäure oder p-Methoxyphenylessigsäure, oder Aryl-niederalkencarbonsäuren, z. B. Zimtsäure, 4-Chlor-zimtsäure, 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure, oder Acylreste von heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. Nicotinsäure, Isonicotinsäure, 2-Furancarbonsäure, 2-Thiophencarbonsäure, oder von   Heterocyclyl - niederalkancarbonsäuren,    wie   Pyridyl-(2)-essigsäure    oder Thienyl-(2)-essigsäure.



   In den neuen   (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-    guanidinen wird die Aza-alkyleniminogruppe von der Guanidinogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome des Alkylenrestes getrennt. Vorzugsweise enthält dieser Alkylenrest 2-3 Kohlenstoffatome, der die oben genannten Gruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt. Solche Reste sind beispielsweise 1,2 äthylen,   1,2-Propylen,      2,3-Propylen,      1,3-Propylen,    aber auch   2,3-Butylen,      1,3-Butylen,      1, 4-Butylen,      1,4-Pentylen    oder   1,5-Pentylen.   



   Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B.



  Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-,   Apfel-,    Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-,   2-Phenoxy-benzoe- oder    2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Athansulfon-, 2-Hydroxy äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage.



  Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.



   Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze sind durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert und können deshalb als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, verwendet werden. Zusätzlich verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation und können deshalb auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Wirkungen dauern relativ lange an, auch zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine bemerkenswert niedrige Toxizität aus.



   Weiter können die neuen Guanidine auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Eine bevorzugte Gruppe der (N-R-Aza-alkylen  imino-a]kyl)-guanidine    bilden solche der Formel I
EMI3.1     
 worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und   1-4    Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 und/oder Halogen-niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole n, und   n2    die Zahlen 3 oder 4, vorzugsweise jedoch 2, bedeutet, wobei die Summe   111 tn2    eine der Zahlen 4, 5 oder 6 ergibt, und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht,

   der die Guanidinogruppe vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.



   Darunter sind besonders Verbindungen der Formel II
EMI3.2     
 hervorzuheben, worin R einen Alkylrest mit 1-7, speziell 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, oder n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, bedeutet, oder für Phenyl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/  oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder Methylendioxy oder Dimethylamino oder Diäthylamino, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Trifluormethyl, m1 und m2 für die Zahlen 2 oder vorzugsweise 1 stehen, und A   1,2-Äthylen,      1,2-,    2,3- oder 1,

  3-Propylen bedeutet, und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze. Als Arylradikale R können beispielsweise genannt werden:
4-Methyl-phenyl, 4-Methoxy-phenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxy-phenyl,
3,4,5-Trimethoxy-phenyl, 4-Äthoxy-phenyl,    3 ,4-Methylendioxy-phenyl,       3 - oder    4-Dimethylamino-phenyl,    4-Chlor-oder    Brom-phenyl, 3,4-Dichlor-phenyl,    3 -Fluor-phenyl    oder 3-Trifluormethyl-phenyl.



   Speziell seien die Verbindungen der Formel II genannt, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, ganz besonders das   2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin    und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze.



   Beispiele für die letztgenannten, besonders wirksamen Verbindungen der Formel II sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
EMI4.1     

Weitere Endstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens sind z. B. solche der Formel II mit:
R ml m2 A 4-CH3-C6H4- 1 1 -C2H4   4CH5O-QH4- 1 1 -C2H4- 3,4(CH3O)2-C0H3- 1 1 -C2H4- 3,4,5-(CH5O)5-C6H2- 1 1 -C2H4-    3,4-CH2O2-C6H3- 1 1 -C2H44-(CH3)2N-C6H4- 1 1 -C2H4
EMI4.2     


<tb>  <SEP> R <SEP> mX <SEP> m2 <SEP> A
<tb> 4-Br-C6H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4-Cl2-C6H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3-CF5-C6H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C5H6
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2.H4
<tb> C,H,

  - <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C3H6
<tb> C6H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C5H6
<tb> i-C3H7-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> CH3-2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> n-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C4Hg-1 <SEP> 1 <SEP> -C2114
<tb> sek. <SEP> C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> tert.

   <SEP> C4H0- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> nC5H11- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> n-C6H13- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C7H15- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH3O-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3O-(C2H40) <SEP> 9-C2H4-1 <SEP> 1-C2H4
<tb> (C0H5)2-CHO-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (CH2N-CH4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> N < N-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4-Cl2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5)2CH- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4, <SEP> 5-(CH30) <SEP> O)5-C0H2-CO- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Naphthyl-(1)-CH2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 4-CH30-C6H4-2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C5H6
<tb> 3,4-(CH5O)

  2-C6H3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4 
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Z-X oder ihre Salze mit Verbindungen der Formel Y-G oder ihren Salzen umsetzt, wobei Z einen der oben definierten N-R-Aza-alkyleniminoreste bedeutet, G für eine ent  sprechende Guanidinogruppe steht, und X und Y durch Kondensation den Alkylenrest, welcher Z von G trennt, ergebende Reste sind. Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.



   So kann man z. B. N-R-Aza-alkylenimine oder Salze davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Guanidino-alkanols, worin die Guanidinogruppe von der veresterten Hydroxylgruppe durch 2-7-Kohlenstoffatome getrennt wird, oder dessen Salzen umsetzen.



   Reaktionsfähige Ester eines Guanidino-alkanols sind beispielsweise solche von starken anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromoder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von starken organischen Säuren, z. B. organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.



   Die erfindungsgemässe Reaktion wird z. B. so durchgeführt, das man das N-R-Aza-alkylenimin oder eine Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumverbindung davon, mit dem reaktionsfähigen Guanidinoalkanolester oder einem Salz davon, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt. Die genannten Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. die Alkalimetallverbindung des Aza-alkylenimins bei Umsetzung der Komponenten in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkalimetallen, wie   Natrium- oder-    Kalium, oder deren Carbonaten. Wird ein Salz des Guanidino-niederalkanolesters verwendet, so kann die freie Base in einem alkalischen Reaktionsmedium in Freiheit gesetzt werden. Das Verdünnungsmittel wird somit im Hinblick auf die Reaktionskomponenten gewählt, bei Verwendung der freien   Esterbase-    z.

   B. ein Äther, wie p-Dioxan, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung eines Salzes ein Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol. Die Reaktion kann unter Kühlung, vorzugsweise aber bei erhöhter Temperatur, falls erwünscht, in geschlossenem Gefäss, unter Druck oder in einer Inertgas-Atmosphäre durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe können beispielsweise wie folgt erhalten werden: Alkalimetallverbindungen von (N-R-Aza-alkyleniminen werden z. B. durch Einwirkung von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Alkalimetallhydriden   oder -amiden,      wieNatrium-    oder Kaliumhydrid oder -amid, auf das Aza-alkylenimin in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z. B. Toluol oder p-Dioxan, gebildet.



   Die reaktionsfähigen Ester der Guanidino-alkanole oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man den Guanidino-alkanol mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, z. B. in einem inerten Verdünnungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, etwa Benzol oder Toluol, oder mit einem
Sulfonylhalogenid, wie   p-Toluol-sulfonylchlorid,    in Pyridin umsetzt.



   Anderseits kann man auch einen reaktionsfähigen Ester der oben genannten Art von einem der (N-R Aza-alkylenimino)-alkanole oder einem Salz davon nach den vorerwähnten Methoden mit einem Guanidin oder dessen Salz umsetzen.



   Die als Ausgangs stoffe verwendeten reaktiven (N-R-Aza-alkylenimino)-alkanolester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines N-R-Aza-alkylenimins mit einem Halogenhydrin, wie   l2ithylenchlor-      oder -bromhydrin,    oder einem Epoxyd; wie   Äthylen-    oxyd, worauf erhaltene (N-R-Aza-alkylenimino)alkanole, wie oben erwähnt, in die reaktionsfähigen Ester, z. B. in die der Halogenwasserstoffsäuren, durch Behandlung mit einem Thionylhalogenid, übergeführt werden.



   Die oben genannten Ausgangsprodukte, die eine N-R-Aza-alkyleniminogruppe enthalten, wobei letztere auch Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen als Ringglieder aufweisen kann, sind neu.



   Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, ethern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester, oder Mischungen dieser.

   Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.



   Für das genannte Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln. Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer Mischung von 20 g l-Methyl-piperazin und 75   cms      Athanol    fügt man 15,8 g 2-Guanidino äthylchloridhydrochlorid in äthanolischer Lösung, erhitzt das Reaktionsgemisch einige Stunden zum Sieden, kühlt ab, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den   Rückstand    löst man in Wasser, macht die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und überführt die erhaltene Base durch Zusatz von Schwefelsäure in das   2-(4-Methyl--      piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat.     



   Das l-Methyl-piperazin kann auch in die Natriumverbindung übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumamid oder Natriumhydrid in Toluol. Die erhaltene Natriumverbindung lässt man mit 2-Guanidino-äthylchlorid reagieren und löst das entstandene   2-(4-Methyl-1 -piperazino)-äthyl-    guanidin in Wasser. Die filtrierte Lösung lässt man durch eine Austauschersäule mit einem starken Anion-Sulfat)-austauscherharz, z. B. einem der im USA-Patent   Nur.2591573    beschriebenen, laufen, engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erhaltene 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-guanidin-sulfat aus wässrigem Äthanol; F. 193 bis 1980 (Zersetzung).



   Anstelle von   l-Methyl-piperazin    kann man auch   1 -Äthyl-piperazin    oder l-Benzyl-piperazin in obige Reaktion einsetzen, wobei man das entsprechende 2-   (4-Athyl-piperazino) -äthyl-guanidin-sulfat    vom F.   201-2030    bzw. das 2-(4-Benzyl-piperazino)-äthylguanidin-sulfat vom F.   185-1900    erhält. Die freien Verbindungen haben die Formeln:
EMI6.1     

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Mischung von 10,5 g 2-Guanidino äthanolhydrochlorid und 500 cm3 Toluol fügt man unter Rühren 16,9 g Thionylchlorid, lässt über Nacht stehen, erwärmt hierauf 30 Minuten, dekantiert das Toluol ab und dampft überschüssiges Thionylchlorid und Toluol ab.

   Das zurückbleibende 2-Guanidino  äthylchlorid - hydrochlorid    kristallisiert man aus Äthanol-Diäthyläther-Gemisch. Die freie Base erhält man durch Behandlung des Salzes mit einer stöchiometrischen Menge Ammoniak in Gegenwart von Di äthyläther.



   Ersetzt man bei obiger Reaktion das 2-Guanidino äthanol durch das 3-Guanidino-propanol, so erhält man das entsprechende 3-Guanidino-propylchloridhydrochlorid. Setzt man dieses mit l-Methylpiperazin, wie oben angegeben, um, so erhält man das   3- (4 - Methyl - piperazino) - propyl - guanidin    der Formel
EMI6.2     
 als Sulfat; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei   99-1000.   



   Beispiel 2
Zu einer Mischung von 2,34 g 2-(4-Methylpiperazino)-äthyl-guanidin-sulfat und 10 cm3 Methanol fügt man 3 cm wässrige 8n Salzsäure zu und erhitzt die Mischung, bis sich alles gelöst hat. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und bei   50-55     und 20 mm Druck getrocknet; er stellt das   2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-      guanidin-dihydrochlorid-sulfat-hydrat    dar, F. 198,8 bis 2000.



   Beispiel 3
Eine Mischung von
19,9 g 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylchlorid hydrochlorid,
21,6 g Guanidinsulfat und Wasser alkalisiert man schwach mit Natronlauge, erhitzt am Wasserbad und setzt weitere Natronlauge zu Neutralisation der entstandenen Säure zu. Nach dem Abkühlen, Ansäuern mit Schwefelsäure und Einengen im Vakuum scheidet sich das 2-(4-Methylpiperazino)-äthyl-guanidin-sulfat aus; es kann durch Umkristallisieren aus wässrigem   Äthanol    gereinigt werden; F.   193-1980    (Zers.).



   Das Ausgangsprodukt erhält man z. B. wie folgt:
Eine Mischung von l-Methyl-piperazin, 25 g   Äthylenbromhydrin,    200 cm3 Benzol und 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat hält man über Nacht unter Rühren im Sieden, filtriert hierauf, engt unter vermindertem Druck ein und destilliert das erhaltene 2-(4-Methyl-piperazino)-äthanol.



   Zu einer Mischung von 5,72 g 2-(4-Methylpiperazino)-äthanol und 50 cm3 Benzol fügt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 5,15 g Thionylchlorid in 150   cm5    Benzol, erhitzt zum Sieden und rührt 2 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab und kristallisiert das erhaltene 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylchlorid-hydrochlorid aus Methanol-Diäthyläther.



   Bei Reaktion von l-Phenyl-piperazin mit   Äthylen-    bromhydrin und Behandlung des gebildeten 2-(4 Phenyl-piperazino)-äthanols mit Thionylchlorid erhält man das 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthylchlorid  hydrochlorid. Dieses kann nach der oben angegebenen Methode durch Behandlung mit Guanidinsufat in das 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI7.1     
 übergeführt werden, dessen Sulfat bei   256-2580    unter Zersetzung schmilzt.

 

   In analoger Weise kann man andere 2-(4-R Piperazino)-äthyl-guanidine und deren Salze, vornehmlich therapeutisch anwendbare Mineralsäureadditionssalze, wie Sulfate, herstellen, z. B.:
2-(4-n-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-sek. Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-tert. Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls in der Guanidinogruppe und im Aza-alkyleniminoring weiter substituierten (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidinen, worin der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, R für unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste oder für Acylreste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2 bis 7 Kohlenstoffatome trennt, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Z-X oder ihre Salze mit Verbindungen der Formel Y-G oder ihren Salzen umsetzt, wobei Z einen der oben definierten N-R-Aza-alkyleniminoreste bedeutet, G für eine entsprechende Guanidinogruppe steht, und X und Y durch Kondensation den Alkylenrest,
    welcher Z von G trennt, ergebende Reste sind.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man (N-R-Aza-alkylenimino)alkanolester mit Guanidinen oder Guanidino-alkanolester mit N-R-Aza-alkyleniminen umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als (N-R-Aza-alkylenimino)-alkanolester oder Guanidinoalkanolester solche von Halogenwasserstoffs äuren oder von organischen Sulfonsäuren verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI8.1 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen ergebende Reste sind, und worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und 14 Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod und/oder Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole nt und 112 die Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet,
    wobei die Summe 111 &num; + n2 eine der Zahlen 4, 5 oder 6 ergibt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs stoffe der Formeln EMI8.2 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation den 1,2-Äthylen-, 1,2-, 2,3- oder 1,3 Propylenrest ergebende Reste sind und worin R für einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht oder einen Phenylrest bedeutet, wobei letzterer auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy undíoder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten.
    7. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI8.3 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen ergebende Reste sind, und worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht, und m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten.
    8. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI8.4 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation den 1, 2-Sithylen-, 1,2-, 2,3oder 1,3-Propylenrest ergebende Reste sind, und worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und m1 und m2 für die Zahlen 1 oder 2 stehen.
    9. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI8.5 oder deren Salze verwendet, worin X, Y und R die in Unteranspruch 8 gegebene Bedeutung haben.
    10. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI9.1 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation einen 1, 2-Äthylenrest ergebende Reste sind.
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