CH390927A - Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen

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CH390927A
CH390927A CH1408664A CH1408664A CH390927A CH 390927 A CH390927 A CH 390927A CH 1408664 A CH1408664 A CH 1408664A CH 1408664 A CH1408664 A CH 1408664A CH 390927 A CH390927 A CH 390927A
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Ciba Geigy
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls in der Guanidinogruppe und im Azaalkyleniminoring weiter substituierten (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidinen, in denen der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, R für unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.



   In den neuen Verbindungen ist die Guanidinogruppe vornehmlich nicht weiter substituiert, sie kann jedoch auch weiter substituiert sein, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie   Methyl, -Äthyl,      oder    i-Propyl.



   Die N-R-Aza-alkyleniminogruppe bildet einen 5-1 Ogliedrigen, vornehmlich aber mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen einen 6-8gliedrigen Ring, in denen die Kohlenstoffglieder vorzugsweise unsubstituiert sind; sie können aber auch beispielsweise durch   Kah-    lenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl-, wie Methyloder Äthylgruppen, substituiert sein. Der N-R-Azaalkyleniminogruppe kommt vornehmlich die   Formel   
EMI1.1     
 zu, in der   n1    und n2 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, wobei als Summe, das heisst   n1 + n2,    die Zahlen 4, 5 oder 6 gebildet werden und R die oben angegebene Bedeutung hat.

   Eine bevorzugte Gruppe solcher Radikale hat die Formel
EMI1.2     
 worin   m1    und m2 für die Zahlen 1 oder 2, vorzugsweise beide   für    1 stehen, und R wieder die angegebene Bedeutung zukommt.



   Für die Aza-alkyleniminogruppe können besonders angeführt werden:
4-R-Piperazino, 4-R-4-Aza-hexylenimino,
4-R-4-Aza-heptylenimino,
5-R-5-Aza-heptylenimino oder  -4-R-2-Methyl-piperazino,
4-R-2, 6-Dimethyl-piperazino,    4-R-2 2,6, 6-Tetramethyl-piperazino    oder    4-R-2,2, 7 ,7-Tetramethyl-4-aza-hexylen-imino,    worin R die eingangs angeführte Bedeutung hat.



   Steht R für einen aliphatischen, alicyclischen oder alicyclisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, so ist darunter vornehmlich ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Alkylgruppen, speziell solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Prozyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl oder n-Heptyl, aber auch n-Oktyl,   2,2,3, 3-Tetramethyl-butyl,    5, 5-Dimethylhexyl, n-Nonyl oder n-Decyl, oder Cycloalkylreste mit 3-7 speziell 5-6, Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Alicyclisch-aliphatische Reste R sind speziell Cycloalkyl-niederalkylreste, die 3-7, vornehmlich 5-6 Ringkohlenstoffatome und 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatome enthalten, z. B.

   Cyclopentyl-methyl,   l-Cyclopentyl-äthyl,    3-Cyclopentylpropyl, Cyclohexyl-methyl oder 2-Cyclohexyl-äthyl.



  Hierbei können die genannten alicyclischen Reste, z. B. die Cycloalkylgruppen, durch andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gewöhnlich Nieder  .aikylgruppen,    wie Methyl oder Äthyl, substituiert seIn.  



   Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell die oben genannten Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, können auch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene andere Substituenten enthalten. Solche sind beispielsweise sauerstoffhaltige Gruppen, wie freies oder veräthertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder i-Butoxy, oder Polyalkylenoxy, wie Polyäthylenoxy oder Polypropylenoxy, wobei die Polyalkylen  oxyrest    2-20 Niederalkylenoxygruppen enthalten und die endständige Hydroxylgruppe auch veräthert sein kann, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder   Athoxy,    bedeutet. Weiter kann eine verätherte Hydroxylgruppe auch Aryloxy, wie Phenoxy, oder Aralkoxy, wie Benzyloxy, Diphenyl-methoxy oder (p-Chlorphenyl)-phenyl-methoxy, bedeuten.



   Andere Substituenten der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell der Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, sind stickstoffhaltige Gruppen, wie freie, mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z. B.



  Niederalkylamino, wie Methyl- oder   Athylamino,    Arylamino, wie Phenylamino, araliphatisches Amin, speziell Aralkylamino, wie Phenyl-niederalkylamino, z. B. Benzyl-amino oder   ss-Phenyläthylamino,    oder vorzugsweise disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, worin Niederalkyl 1-4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, oder N-Niederalkyl-cycloalkylamino, wie N-Methyl-cyclopentylamino oder   N-Äthyl-cyclohexyl-    amino, oder N-Niederalkyl-arylamino, speziell N Niederalkyl-aralkylamino, wie N-Methyl-benzylamino oder N-Methyl-ss-phenyläthylamino, oder Alkylenimino, Oxa-, Thia- oder Aza-alkylenimino, die 4 bis 6   Ringkohlenstoffatome    enthalten, wie Pyrrolidino, 2-Methyl-pyrrolidino, Piperidino, 2-,

   3- oder 4 Methyl-piperidino, 3-Hydroxy-piperidino, 3-Acetoxypiperidino, 3-Hydroxymethyl- piperidino, Hexamethylenimino, Morpholino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Hydroxyäthyl-piperazino, 4-Acetoxy äthyl-piperazino oder   4-(h-Polyäthylendioxy-äthyl)-      piperazino.   



   Weiter seien noch Mercapto oder veräthertes Mercapto, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder   Athyl-    mercapto genannt, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, wobei auch mehrere Halogenatome ein oder mehrere Kohlenstoffatome des Kohlenwasserstoffrestes substituieren können.



   Wird das Radikal R durch ein Arylradikal repräsentiert, so ist darunter vornehmlich ein mono- oder bicyclisches Arylradikal, wie Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, zu verstehen. Solche Reste können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche Substiiuenten sind beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder tert. Butyl, die Hydroxylgruppe, veräthertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, i-Propoxy oder n-Butoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, Mercapto, veräthertes Mercapto, speziell Niederalkylmercapto, z. B. Methyl- oder   Äthylmercapto,    Carboxy, freies Amino, mono-substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino, wie Methyl- oder   Äthylamino,    speziell aber disubstituiertes Amino, z. B.

   Di-niederalkyl-amino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl.



   Heterocyclische Reste R sind vornehmlich monooder bicyclische Reste, welche ein oder mehrere Sauerstoff-,   Stickstoff-und/oder    Schwefel atome als Ringglieder enthalten und vorzugsweise der pentaoder hexacyclischen Reihe angehören. Als solche Reste können beispielsweise genannt werden: Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Chinolyl, wie 2- oder 4-Chinolyl, Pyridazyl,   z. B.    3-Pyridazyl, Pyrimidyl, wie 2- oder 4-Pyrimidyl, Pyrazyl, z. B. 2-Pyrazyl, Pyrryl, wie 2-Pyrryl, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, oder Furyl, wie 2-Furyl. Die heterocyclischen Reste können unsubstituiert oder durch die gleichen, für die Arylreste angegebenen Gruppen substituiert sein.



   Araliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Reste R enthalten als aliphatischen Teil speziell einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als Arylbzw. heterocyclische Gruppen solche der oben angegebenen Art. Als Beispiele seien angeführt:
Benzyl, Diphenylmethyl,   l-Phenyläthyl,   
2-Phenyl-äthyl, 3-Phenyl-propyl,
Naphthyl-(l)-methyl, Naphthyl-(2)-methyl,
2-Phenyl-äthenyl, 3-Phenyl-propenyl-(2) oder l-Naphthyl-(2)-äthenyl oder Pyridyl-(2)-methyl,
Pyridyl-(3)-methyl, Pyridyl-(4)-methyl,
2-Pyridyl-(4)-äthyl, Pyridazyl-(4)-methyl,
Pyrimidyl-(2)-methyl, Pyrimidyl-(4)-methyl,
Pyrazyl-(2)-methyl, Thiophenyl-(2)-methyl oder Furfuryl, wobei die aromatischen bzw. heterocyclischen Reste wie oben angegeben substituiert sein können.



   In den neuen   (N-R-Aza-alkylenimino - alkyl)-    guanidinen wird die Aza-alkyleniminogruppe von der Guanidinogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome des Alkylenrestes getrennt. Vorzugsweise enthält dieser Alkylenrest 2-3 Kohlenstoffatome, der die oben genannten Gruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt. Solche Reste sind beispielsweise   1,2-    Äthylen,   1,2-Propylen,      2,3-Propylen,      1,3-Propylen,      aber auch 2,3-Butylen, 1, 3-Butylen 1. 4-Butylen,      1, 4-Pentylen    oder   1,5-Pentylen.   



   Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B.



  Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Amino  salicyl-,   2-Phenoxy-benzoe- oder    2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-,   Sithansulfon-,    2-Hydroxy äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage.



  Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.



   Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze sind durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert und können deshalb als Mittel gegen hohen Blutdruck. speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, verwendet werden. Zusätzlich   verursachen    sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation und können deshalb auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Wirkungen dauern relativ lange an, auch zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine bemerkenswert niedrige Toxizität aus.



   Weiter können die neuen Guanidine auch als Zwischenprodukte   für    die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Eine bevorzugte Gruppe der (N-R-Aza-alkylen  imino-a]kyl)-guanidine    bilden solche der Formel I
EMI3.1     
 worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Halogen mit einem Atomgewicht unter SO und/oder Halogen-niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole   n3    und n2 die Zahlen 3 oder 4, vorzugsweise jedoch 2, bedeu   text, wobei die Summe n5 n.

   eine der Zahlen 4,    5 oder 6 ergibt, und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen stent, der die Guanidinogruppe vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.



   Darunter sind besonders Verbindungen der Formel II
EMI3.2     
   hervorzuheben,    worin R einen Alkylrest mit 1-7, speziell 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl,   Methyl,    n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, oder n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, bedeutet, oder für Phenyl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/ oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy,   i-Propoy,    n-Butoxy oder Methylendioxy oder Dimethylamino oder Diäthylamino, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Trifluormethyl,

     m1    und m2 für die Zahlen 2 oder vorzugsweise 1 stehen, und A   1,2-Äthylen,      1,2-,    2,3- oder 1,3-Propylen bedeutet, und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze. Als Arylradikale R können beispielsweise genannt werden:
4-Methyl-phenyl, 4-Methoxy-phenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxy-phenyl,    3,4 5-Trimethoxy-phenyl, 4-Äthoxy-phenyl,   
3 ,4-Methylendioxy-phenyl,
3- oder 4-Dimethylamino-phenyl,
4-Chlor- oder Brom-phenyl, 3,4-Dichlor-phenyl,    3 -Fluor-phenyl    oder 3-Trifluormethyl-phenyl.



   Speziell seien die Verbindungen der Formel II genannt, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, ganz besonders das   2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin    und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze.



   Beispiele für die letztgenannten, besonders wirksamen Verbindungen der Formel II sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
EMI3.3     


<tb> R <SEP> rn1 <SEP> m2 <SEP> A
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C0H0
<tb> CH8- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -CH-CH2
<tb>  <SEP> CH3
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C,H4
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C,H,
<tb> C6H5-1 <SEP> 1 <SEP> -CH-CH2
<tb>  <SEP> CH3
<tb>   
Weitere Endstoffe des erfindungsgemässen   Ver-    fahrens sind z.

   B. solche der Formel II mit:
EMI4.1     


<tb>  <SEP> R <SEP> ml <SEP> m2 <SEP> A
<tb> CH3-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> H <SEP>   <SEP> 24
<tb> CH3O-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,3-(CH,O),-C,H,- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4,5-(C113O)3-C0H2- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,CH2O2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-(CH3) <SEP> 2N-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-Br-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,Cl2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> H <SEP>   <SEP> 24
<tb> 3-CF3-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C0H6
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 2-C3H6
<tb> C0H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C8H0
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH,

  - <SEP> 1 <SEP> 2-C2H
<tb> CH3- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> n-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C4H0- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> sek.C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> tert. <SEP> C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-CsHli <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> n-C0H33- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C7H15- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH3O-Q,H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3O-(C2H40) <SEP> 9-C2H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (CGH5).,-CHO-C2H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (CH,)2N-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH8-N·)N-C1H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3X4-Cl2-C6H3-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5)2CH- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Naphthyl-(1)

  -CH2- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CHp-C0H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH0-C0H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C3H6
<tb> 3,(CH3O)2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4 
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden (N-R-Aza-alkyleniminoalkyl)-guanidinen oder ihren Salzen, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen durch Reduktion in Methylengruppen überführt, wobei in den Ausgangsstoffen R die eingangs erwähnte Bedeutung hat.



  Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.



   Die erfindungsgemässe Reduktion, z. B. der (N-R  Aza - alkylenimino) - alkancarbonsäureguanide,    der    Guanidinoniederalkancarbonsäure - (N-R-aza-alkylen-    imide) oder der entsprechenden Thiocarbonsäureguanide   bzw. -imide    oder ihrer Salze, kann wie folgt vorgenommen werden:
Eine Carbonylgruppe kann beispielsweise durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids, speziell eines Alkalimetall-aluminiumhydrids, wie Lithium- oder Natriumaluminiumhydrid, oder eines Erdalkalimetall  aluminiumhydrids,    wie Magnesium-aluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid selbst, zur Methylengruppe reduziert werden. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B.



  Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion mit den genannten Hydriden wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder cyclischen   Athers,    wie Diäthyl- oder Dipropyläther, Anisol, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, durchgeführt, und, falls erwünscht, bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit eines Inertgases, z. B.



  Stickstoff.



   Die Reduktion der Carbonylgruppe kann aber auch durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegen   wart geeigneter Katalysatoren, z ; B. Kupfer-Chrom-    Katalysatoren, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und, falls notwendig, bei erhöhtem Druck erfolgen. Auch kann man elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden reduzieren. Als Katholyt kann beispielsweise eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, z. B.   Essig-oder    Propionsäure, verwendet werden.



  Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.



   Die Reduktion der Thiocarbonylverbindungen kann beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart frisch bereiteter Hydrierkatalysatoren, z. B. Raney   Nickel, und eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, erfolgen oder, wie oben angegeben, durch elektrolytische Reduktion.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Guanide oder Imide bzw. die entsprechenden Thioverbindungen werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man reaktionsfähige, funktionelle Derivate von (N-R-Azaalkylenimino)-alkancarbonsäuren mit einem Guanidin oder solche von Guanidino-alkancarbonsäuren mit einem N-R-Aza-alkylenimin umsetzt. Reaktionsfähige, funktionelle Carbonsäurederivate sind beispielsweise Ester, etwa Niederalkyl-, wie Methyloder Athylester, oder aktivierte Ester mit reaktiven Mercaptanen, z. B. Mercapto-essigsäure, oder mit reaktiven Hydroxylverbindungen, z. B. Glykolsäurenitril. Solche Ester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Andere funktionelle Derivate sind z. B. die Säureadditionssalze von Säurehalogeniden, wie die Hydrochloride von Säurechloriden, die ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.



   Die Umsetzung der genannten reaktionsfähigen, funktionellen Carbonsäurederivate mit den Guanidinen bzw. N-R-Aza-alkyleniminen erfolgt z. B. bei Anwendung eines Säurehalogenids, vorzugsweise in einem polaren hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Diäthylglykoldimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran.



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten Thioverbindungen können beispielsweise aus den entsprechenden, vorerwähnten Guaniden oder Imiden durch Behandlung mit Sulfurierungsmitteln, wie Dioder Tetraphosphortrisulfid oder Phosphorpentasulfid, hergestellt werden. Sie können auch intermediär bei der elektrolytischen Reduktion der Guanide bzw. Imide in Gegenwart von Alkalimetallsulfiden, z. B. Natriumsulfid, entstehen.



   Besonders wertvolle Ausgangsstoffe sind solche der Formeln
EMI5.1     
 worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht,   m1    und m2 die vorerwähnte Bedeutung haben, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und A' für eine Methylen-,   1,1 -Äthylen- oder    1,2  Äthylengruppe    steht, oder deren Salze, z. B. 4-Methylpiperazinoessigsäureguanid oder l-(Guanido-acetyl)4-methyl-piperazin.



   Bilden in den (N-R-Aza-alkylenimino)-alkylguanidinen oder deren Salzen ein oder zwei dem Azaoder Iminostickstoff benachbarte Kohlenstoffatome eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe, so kann diese ebenfalls, wie oben ausgeführt wurde, in eine Methylengruppe überführt werden, beispielsweise durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen mit einem Aluminiumhydrid, durch Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion.



   Die hierfür verwendeten Ausgangs stoffe können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man in N-R-Aza-alkylenimine, die ein oder zwei dem Azaoder Iminostickstoff benachbarte Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen enthalten, eine Aminoalkylgruppe einführt, z. B. durch Reduktion des genannten Imins mit einem Niederalkencyanid, z. B. Acrylnitril, oder speziell einer Alkalimetall-, wie Lithium- oder Natriumverbindung, des ringsubstituierten N-R-Azaalkylenimins mit einem Halogen-niederalkylcyanid, z. B. Chloracetonitril, worauf man im erhaltenen ringsubstituierten (N-R-Aza-alkylenimino) -niederalkylcyanid die Cyangruppe zur Methylenaminogruppe reduziert und erhaltene Amine in die Guanidine, z. B. durch Behandlung mit einem Salz eines S-Niederalkyl-isothioharnstoffes, wie S-Methylisothioharnstoff-sulfat, überführt.



   In den durch Sauerstoff ringsubstituierten (N-R Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidinen kann die Carbonylgruppe in eine Thiocarbonylgruppe dadurch umgewandelt werden; dass man solche Verbindungen beispielsweise mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphortri- oder pentasulfid, behandelt.



   Von den genannten Ausgangsstoffen sind solche der Formeln
EMI5.2     
 und  
EMI6.1     
 bevorzugt, worin R,   mj,    m2, A und X die vorgenannte Bedeutung haben und X, für ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder 2 Wasserstoffatome steht, sowie deren Salze, z. B.



   2-(4-Methyl-2-oxo-piperazino)-äthyl0guanidin,
2-(4-Methyl-4-aza-2-oxo-hexylenimino)-äthyl guanidin,    2-(5-Methyl-5-aza-2-oxo-heptylenimino)-äthyl-    guanidin,
2-(4-Methyl-2,6-dioxo-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-Methyl-2-oxo-6-thiono-piperazino)-äthyl guanidin,
2-(4-Methyl-3-oxo-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-Methyl-3,5-dioxo-piperazino)-äthyl-guanidin oder    2-(4-Methyl-4-aza-3 -oxo-hexylenimino)-äthyl-    guanidin.



   Die beiden Verfahrensweisen können auch kombiniert werden, das heisst es können die neuen Verbindungen nach den vorerwähnten Methoden, z. B. auch aus (N-R-Aza-alkylenimino)-alkancarbonsäure  oder -thioc arbons äureguaniden    bzw. Guanidino   alkancarbonsäure- oder -thiocarbonsäure-(N-R-aza-    alkylenimiden), worin der Aza-alkyleniminoring ein oder zwei Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen enthält, hergestellt werden. Die hierfür-benötigten   Aus--    gangsstoffe können analog der oben genannten Herstellungsverfahren erhalten werden.



   Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen- oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, - wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-,   Natrium- oder    Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären   Ammonium-Aus-    tauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien   Basen- können    mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren   therapautisch    anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B.

   Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol   oder i-Propanol,      Äthern,    wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.



   Für das genannte Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangs stoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln. Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer Mischung von 20 g l-Methyl-piperazin und 200 cm3 Benzol fügt man unter Rühren 13,6 g Chloracetylguanid, erwärmt 1 Stunde, filtriert das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein.



   Das erhaltene rohe (4-Methyl-piperazino)-acetylguanid suspendiert man in Tetrahydrofuran und versetzt damit eine am Rückflusskühler siedende Mischung von 6 g Lithiumaluminiumhydrid und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reaktion zerstört man des überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz von Wasser und wässriger Natronlauge.



  Das ausgefallene feste Material filtriert man ab, säuert das Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert das erhaltene 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylguanidin-sulfat aus wässrigem Äthanol, F.   193-198     (Zersetzung).



   In analoger Weise kann man andere 2-(4-R Piperazino)-äthyl-guanidine und deren Salze, vornehmlich therapeutisch anwendbare Mineralsäureadditionssalze, wie Sulfate, herstellen, z. B.:
2-(4-n-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-sek. Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-tert.

   Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Pentyl-piperazino)-äthyl-guanidin,    2-(4-n-Hexyl-piperazino) -äthyl-guanidin    oder
2-(4-n-Heptyl-piperazino)-äthyl-guanidin, aber auch   
2-(4-ss-Methoxyäthyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-{4-[2-(#-Methoxy-nona-äthylenoxy)-äthyl] piperazino) -äthyl-guanidin,   
2-(4-ss-Diphenylmethoxyäthyl-piperazino)   äthylSuaniÅain,   
2-(4-ss-Dimethylaminoäthyl-piperazino)   äthyl-guanidin,   
2-{4-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]    piperazino -äthylguam.din,   
2-(4-p-Tolyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazino]-äthyl guanidin,
2-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-piperazino]    äthyl-guanidin,
2-(4-&alpha;

  -Naphthylmethylpiperazino)-äthyl-guanidin,   
1-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-1-methyl   guanidin,       1'-L24-Methylpiperazino)äthyl]3    -methyl guanidin oder     1-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-3-diäthyl-    guanidin,    2-[4-Pyridyl-(2)-piperazino]-äthyl-guanidin,    dessen Sulfat bei 2720 (Zersetzung) schmilzt;    4-114-Pyridyl-(2)-piperazino] -butyl-guanidin,    dessen Sulfat bei   280-283     unter Zersetzung schmilzt;

      2-(4-/3-Phenyläthyl-piperazino)-äthyl-guanidin,   
Sulfat F.   266-271     (aus wässrigem Athanol);
2-(4-ss-Diäthylamino-äthyl-piperazino)-äthyl guanidin, Sulfat F.   208-212     (aus   Athanol-       Diäthyläther) ;   
2-(4-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F. 250-265 (Zersetzung)  (aus wässrigem Äthanol);
2-(4-Methyl-2,6-cis-dimethyl-piperazino)-äthyl guanidin, Sulfat F.   225-231      (Zersetzung)  (aus   irthanol-Diäthyläther);   
2-(4-Methyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F.   137-1400    (aus wässrigem Äthanol);
2-(4-Benzyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F.   205-2070    (aus    thanol-Diäthyl-     äther); 

      2-(5-Methyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-guanidin,   
Sulfat F.   198-215     (aus Methanol-Diäthyl  äther);    2-(5-Benzyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-guanidin,   
Sulfat F.   188-191     (aus   Äthanol);   
2-(4-Äthyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat,
F.   201-2030,;      
2-(4-Benzyl-piperazino) -äthyl-guanidin-sulfat,
F.185-1900;       3 -(4-Methyl-piperazino)-propyl-guanidin,    welches nach Umkristallisieren aus wässrigem   Athanol    bei   99-100     schmilzt;
2-(4-P

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls in der Guanidinogruppe und im Azaalkyleniminoring weiter substituierten (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidinen, worin der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, R für unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2 bis 7 Kohlenstoffatome trennt, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden (N-R-Aza-alkyleniminoalkyl)-guanidinen oder ihren Salzen, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, die Carbo nyl-- oder Thiocarbonylgruppen durch Reduktion in Methylengruppen überführt.
    UNTERÄNSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids, elektrolytisch oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe (N-R-Aza-alkyleniminoalkyl)-guanidine der Formel EMI7.1 oder ihre Salze verwendet, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, und worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod und/oder Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen, jedes der Symbole n3 und n2 die Zahlen 2,
    3 oder 4 bedeutet, wobei die Summe n, + n2 eine der Zahlen 4, 5 oder 6 ergibt, und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der die Guanidinogruppe vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs stoffe (N-R-Aza-alkyleniminoalkyl)-guanidine der Formel EMI7.2 oder ihre Salze verwendet, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylen kohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, und worin R für einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht oder einen Phenylrest bedeutet, wobei letzterer auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und A 1, 2-Sithylen, 1,2-, 2,3- oder 1,
    3-Propylen darstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI8.1 oder deren Salze verwendet, worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht, m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der B vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, A' Methylen, 1,1 - oder 1, 2-j2ithylen bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X5 die gleiche Bedeutung wie X hat oder 2 Wasserstoffatome darstellt und B für die Guanidinogruppe steht.
    7. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe (N-R-Aza-alkyleniminoniederalkyl)-guanidine der Formel EMI8.2 oder ihre Salze verwendet, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, und worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, m1 und m2 für die Zahlen 1 oder 2 stehen und A 1,2-Äthylen, 1,2-, 2,3- oder ].3-Propylen bedeutet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe (4-R-Piperazino-niederalkyl)guanidine der Formel EMI8.3 oder ihre Salze verwendet, wobei an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, und worin A und R die im Unteranspruch 7 gegebene Bedeutung haben.
    9. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-guanidin oder seine Salze verwendet, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind.
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