Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel
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oder ihrer Salze, worin Rt einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und n eine ganze, niedere Zahl, mindestens aber 2 bedeutet.
Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin RL und R2 die oben gegebene Bedeutung besitzen, wobei sie zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten, und n für eine Zahl von 2-4 steht, oder ihren Salzen, und vor allem von Verbindungen der Formel
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oder ihren Salzen, worin Rt und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, wobei sie zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten.
Der Kohlenwasserstoffrest Rl mit 3-7 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise ein Alkylrest, wie Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Heptyl, ein Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder ein ungesättigter Rest, wie Allyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. R2 ist vor allem ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1-10, insbesondere 3-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein niederer gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Methallyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl oder Hexyl, oder auch ein Cycloalkylrest, z. B.
Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Die neuen Verbindungen, ganz besonders diejenigen der Formel
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worin Rt einen Butyl- oder Pentylrest und R2 Methyl oder Äthyl oder einen Propyl- oder Butylrest bedeuten, und ihre Salze besitzen gute lokalanästhetische Eigenschaften und können dementsprechend als Heilmittel verwendet werden. In erster Linie sind hier zu erwähnen das N-[p-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl] - methylamin, das N- [ss-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl] - isobutylamin, das N-[B- (m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl] -n- butylamin, und das N-[ss-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl] äthylamin und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Amine ist dadurch gekennzeichnet, dass man Ester der Formel
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worin Rl, R2 und n die oben gegebene Bedeutung haben, oder Salze-davon unter Abspaltung von Kohlensäure erhitzt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In eine eisgekühlte Lösung von etwa 150 g (1,5 Mol) Phosgen in 600 ml trockenem Benzol lässt man unter Rühren langsam eine Mischung von 166 g (1,0 Mol) m-n-Butoxy-phenol und 121 g (1,0 Mol) Dimethylanilin einfliessen, wobei die Reaktionstemperatur 100 nicht übersteigen soll. Man rührt anschlie ssend 12 Stunden weiter und extrahiert dann mit 400 ml 2n Salzsäure und ebensoviel Wasser. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so das m-n-Butoxy-phenoxy-ameisensäurechlorid als farblose Flüssigkeit.
Zu einer Lösung von 114 g (0,5 Mol) m-n-Butoxy-phenoxy-ameisensäurechlorid in 500 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren und guter Eiskühlung 96,5 g (0,5 Mol) in 300 ml Methylenchlorid gelöstes N-Benzyl-N-propyl- (ss-hydroxyäthyl)-amin zu. Hierauf lässt man die klare Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Extraktion mit 500 ml eiskalter in Natronlauge und zwei 500-ml Portionen Wasser trocknet man die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 500 ml Feinsprit gelöst und in Gegenwart von 2 g 10 i iger Palladiumkohle bei 40-45 katalytisch entbenzyliert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum.
Der Rückstand, der die Verbindung der Formel
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enthält, wird decarboxyliert, indem man ihn während einer Stunde auf 180-1900 erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man das Produkt in 500 ml 2n Salzsäure ein, extrahiert die Neutralprodukte mit Äther und macht die saure wässerige Lösung durch Zugabe von 250 ml 5n Natronlauge alkalisch. Extraktion mit Methylenchlorid liefert das N-[ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-n-propylamin der Formel
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das nach der Destillation im Hochvakuum als farbloses öl erhalten wird. Das Hydrochlorid schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 147,50.
In gleicher Weise erhält man z. B. das N-[ss-(m-n Butoxyphenoxy) - äthyl] - n - butylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Äther, F. 157-1580); das N-[ss-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-n-propyl- amin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 148 bis 1500); das N - [ss - (m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-isobutylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 139 bis 1400); das N - - (m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-pentylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 148 bis 1500);
das N - [ss - (m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-äthylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 160-1620); das N- [ss -(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylj-methallyl- amin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 109 bis 1110); das N - [fl - (m - n-Butoxyphenoxy)-äthyl]4sobutyl- amin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 137-138 ) ; das N-{.Ä(m-n-Butoxyphenoxy)-äffiyl]-tert.-butyl- amin (Hydrochlorid aus Essigester-Äther, F. 1080);
das N- {ss- (m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-n-pentyl- amin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 142-1440); das N-[ss-(m-Isobutoxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin (Hydrochlorid aus Essigester-Äthanol, F. 138 bis 1400); das N- [ss - (m - Isobutoxyphenoxy)- äthyl]-n-butyl- amin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 136-1380); das N- [ss-(m-n-Pentyloxyphenoxy) -äthyl] -n-propyl- amin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 146 bis 1470); das N-[ss-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-n-butyl- amin (Hydrochlorid aus Methanol-Essigester, F. 151 bis 1530); das N-[p-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-isobutyl- amin (Hydrochlorid aus Athanol-Essigester, F. 135 bis 1360);
das N - [ss - (m - Isobutoxyphenoxy)-äthyl]4sobutyl- amin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 140-1420); das N-[ss-(m-Allyloxyphenoxy)-äthyl]-n-butylamin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 140-1420).