CH388924A - Verfahren zur Herstellung von neuen am B-Kohlenstoffatom durch eine Sauerstoffunktion substituierten N-Mono-tertiär-alkyl-carbonsäureamiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen am   A-Kohlenstoffatom    durch eine Sauerstoffunktion substituierten N-Mono-tertiär-alkyl-carbonsäureamiden
In   Helv.    Chim. Acta 8 (1925),   S. 393,    ist das unsubstituierte   ss-Oxybuttersäureamid    beschrieben.



  Weiterhin sind aus J. Am. Chem. Soc. 70 (1948), S. 677 und 75 (1953),   S. 2416,    beispielsweise das   /,-Oxy-lJ-phenyl-propionsäurediäthylamid    als  insect   repellents     bekannt.



   Gegenstand der Erfindung sind am   p-Kohlen-    stoffatom durch eine Sauerstoffunktion substituierte N-Mono-tertiär-alkyl-carbonsäureamide der Formel
EMI1.1     
 wobei R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R2, R3 und R4 je einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R4 auch für einen Phenylrest stehen kann.



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel wertvolle Analgetica darstellen, und dass man sie mit guter Ausbeute aus den nach den üblichen Methoden erhältlichen   p-Aminocarbonsäureamiden    herstellen kann. Erfindungsgemäss werden diese   ss-Amino-carbonsäure-    amide mit salpetriger Säure behandelt, zweckmässig in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, unter Rühren, gegebenenfalls unter Kühlung, und tropfenweiser Zugabe einer äquimolekularen Menge einer konzentrierten wässrigen Lösung eines Alkalinitrits, vorzugsweise Natriumnitrit. Die die   Oberführung    der Amino- in die Hydroxygruppe anzeigende Stickstoffentwicklung beginnt im allgemeinen beim Erwärmen auf Zimmertemperatur.

   Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls bei mässig erhöhten Temperaturen (z. B. Dampfbad), noch einige Zeit nach, bis die Gasentwicklung beendet und damit die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe abgeschlossen ist.



   Zur Herstellung von   8-Acyloxy-carbonsäure-    amiden kann man die Carbonsäureamide mit freier   fl-Hydroxylgruppe    in an sich bekannter Weise acylieren, wobei man beispielsweise mit Hilfe von Halogeniden oder Anhydriden von niedrigmolekularen Carbonsäuren unter den üblichen Acylierungsbedingungen arbeitet.



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei sehr geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine überraschend gute analgetische Wirksamkeit.



   Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von Wolff-Hardy und Goodell geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten. Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppe von 60 Mäusen im Kontrollversuch nach durchschnittlich 7,2 sec. auf den Schmerzreiz reagierte.



  Nach subcutaner Injektion von 250 mg/kg   ss-Oxy-      buttersäure-[l-phenyl-l-äthyl-propyl-(l)]-amid    war  der Höchstwert der Reaktionszeitverlängerung 60 Minuten nach der Injektion erreicht.



   In der nachstehenden Tabelle ist für verschiedene Verfahrenserzeugnisse die zur Erzielung der Analgesie erforderliche Dosierung angegeben, wobei als Durchschnittswert bei den behandelten 20 Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung von 25,3 sec. ermittelt wurde.



  Tabelle I   für die Analgesie Nr. Verbindung erforderliche Dosis   
1   ss-Oxybuttersäure-tert.    butyl-amid 750 mg/kg s. c.



   2 ss-Oxybuttersäure-[1-phenyl-1-äthyl-propyl-(1)]-amid 250 mg/kg s. c.



   3   ss-Oxybuttersäure-[l, 1-diäthyl-propyl-(l)]-amid    250 mg/kg s. c.



   Von besonderer Bedeutung für die Verwendung als Heilmittel ist die geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. In der nachstehenden Tabelle ist beispielsweise die Dos. let. min. für einige Verfahrenserzeugnisse nach intravenöser Applikation angegeben.



  Tabelle II Nr. Verbindung Dos.   let.    min. i. v.



   1   ss-Oxybuttersäure-tert.    butyl-amid 1,5 g/kg
2   B-Oxybuttersäure-I: I-phenyl-l -äthyl-propyl-(l)l -amid    150 mg/kg
3   ss-Oxybuttersäure-[l, l-diäthyl-propyl-(l)]-amid    350 mg/kg
Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl per os als auch parenteral verabreicht und zu medizinischen Präparaten verarbeitet werden. Beispielsweise lassen sie sich zu Tabletten oder zu Injektionslösungen verarbeiten. Bei der Tablettenherstellung werden die üblichen Trägerstoffe, wie Milchzucker, Stärke, Traganth, Magnesiumstearat, zugesetzt.



   Beispiel a) ss-Oxybuttersäure-tert. butylamid
Eine Lösung von 6 g   ss-Aminobuttersäure-tert.-    butylamid in 40 cm3 2n Salzsäure wird unter Eiskühlung und unter Rühren mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von 2,8 g Natriumnitrit versetzt.



  Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Gasentwicklung zunächst bei Zimmertemperatur und anschliessend auf dem Dampfbad gerührt. Nach Einengen der klaren Lösung wird mit Chroroform extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Lösungsmittels kristallisiert der zunächst ölige Rückstand. Es werden 4 g ss-Oxybuttersäure-tert. butylamid vom Schmelzpunkt 880 C (nach Umkristallisieren aus Essigester) erhalten. b)   ss-Acetoxybuttersäure-tert.    butylamid
30 g   ss-Oxybuttersäure-tert.    butylamid werden mit 100   cms    Essigsäureanhydrid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand im Äther aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen.

   Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers erstarrt der Rückstand.



  Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan werden 23 g   ss-Acetoxybuttersäure-tert.    butylamid vom Schmelzpunkt 66 bis 670 C erhalten.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen am ss-Koh- lenstoffatom durch eine Sauerstoffunktion substituierten N-Mono-tertiär-alkyl-carbonsäureamiden der Formel EMI2.1 wobei R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R2, R3 und R4 je einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R4 auch für einen Phenylrest stehen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Aminocarbonsäureamide der Formel EMI3.1 mit salpetriger Säure behandelt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen ss-Oxycarbon- säureamide in der Hydroxylgruppe mit aliphatischen Acylierungsmitteln mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen acyliert.