CH391694A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocolchicin-Derivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Thiocolchicin-Derivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocolchicin-Derivaten der Formel I,
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 in welcher R, eine niedere Alkylmercaptogruppe und A einen gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die neuen Derivate der Formel I hergestellt, indem man ein Desacetyl-thiocolchicin-Derivat der Formel II,
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 mit einem reaktionsfähigen Derivat einer gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäure umsetzt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise folgendermassen ausgeführt:
Ein Amin der Formel II wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, Benzol oder Methylenchlorid gelöst, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Dicarbonsäure versetzt (vorzugsweise Anhydride) und während 24-48 Stunden im Dunkeln bei einer Temperatur von 200 stehen gelassen.



  Aus der Reaktionslösung werden die Produkte durch Ausfällen aus Methylenchlorid beispielsweise mit Äther oder Pentan gewonnen. Man erhält so Kristalle bzw. amorphe Pulver, die durch Umfällen aus einem geeigneten Lösungsmittel oder   Lösungsmittelgomisch,    wie z. B.   Benzol-Äther,    gereinigt werden können. Das Natriumsalz kann dargestellt werden durch Lösen der Substanz in der berechneten Menge gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessende Lyophyllisation. Die Charakterisierung der Substanzen erfolgt durch Messung der spezifischen Drehung und der Infrarot-Absorption. Die Prüfung der Reinheit ist mittels der Papierchromatographie möglich.



   Die neuen   Tbiocolchicin-Derivate    zeichnen sich durch eine starke und selektive Hemmwirkung auf die Teilungsvorgänge im Zellkern bzw. durch spezifische mitosehemmende Eigenschaften aus. Bei der Prüfung in vitro an der Fibroblastenkultur hemmen sie die Zellteilung in der frühen Metaphase gleich stark, teilweise sogar stärker als bekannte Colchicinderivate. Die Prüfung in vivo erfolgte an dem experimentellen Ehrlichschen Ascitestumor der Maus: Bei intraperitonealer Verabreichung der Substanz wird die Zellteilung in der frühen Metaphase während 10-40 Stunden gänzlich gehemmt. Bei dieser langen Wirkungsdauer   enveisen    sich die neuen Verbindungen jedoch als nicht cytotoxisch und kaum allgemein toxisch.

   Infolge dieser geringen Toxizität und des Fehlens der bekannten Nebenwirkungen des Colchicins, wie Nausea, Erbrechen und Durchfall, sind sie in den verschiedenen klassischen Anwendungsbereichen des Colchicins vorteilhaft verwendbar. Sie sollen in die Therapie eingeführt werden, stellen aber auch Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dar.  



   In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind im evakuierten Röhrchen bestimmt und unkorrigiert.



   Beispiel I
N-(Succinyl)-desacetyl-thiocolchicin
4,5 g Desacetylcolchicin und 5,0 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 50   cm3    Pyridin gelöst und während drei Tagen im Dunkeln bei 200 stehengelassen. Dann wird die Reaktionslösung mit 100   cm3    Benzol verdünnt und mit kalter 0,2 N NaOH-Lösung extrahiert. Die mit Äther gewaschenen basischen Auszüge werden mit kalter   20iger    Schwefelsäure auf pH 2 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert.



  Nach mehrmaligem Fällen aus Methylenchlorid mit Äther erhält man 5,27 g reines, amorphes Derivat.



  Gelbes Pulver, Smp. etwa   1500,      [a]D      =-196,50    (c   =    0,83 in Chloroform). Das Infrarotspektrum zeigt charakteristische Banden im Gebiet der C=O Schwingung.



   Beispiel 2
N-(Glutaryl)-desacetyl-thiocolchicin
4,5 Desacetylhiocolchicin und 5,0 g Glutarsäureanhydrid werden in 50 cm Benzol und 50   cm3    Methylenchlorid gelöst und 45 Stunden im Dunkeln bei 200 stehengelassen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum etwas eingeengt und dann in Pentan eingetropft. Nach mehrmaligem Ausfällen aus Methylenchlorid mit Pentan kann die Substanz zur Kristallisation gebracht werden. Aus Benzol-Äther erhält man gelbe Prismen vom Smp.   222-223,50,      [a] D2 =-229, 5     (c = 0,87 in Chloroform). Das In  frarotspektnim    zeigt charakteristische Banden im Gebiet der C=O-Schwingung.



   Beispiel 3
N-(Maleinyl)-des acetyl-thiocolchicin
Analog wie in Beispiel 2 wird mit Maleinsäureanhydrid das im Titel genannte Derivat dargestellt.



  Das gelbe, amorphe Produkt schmilzt bei etwa 1850,   [a.]D    =   248,50    (c = 0,815 in Chloroform). Das Infrarotspektrum zeigt charakteristische Banden im Gebiet der C=O-Schwingung.



   Beispiel 4
N-(Phthalyl)-desacetyl-thiocolchicin
4,5 g Desacetylthiocolchicin und 5,0 g Phthalsäureanhydrid werden in 50   cm3    Benzol und 50 cm3 Methylenchlorid gelöst und 45 Stunden im Dunkeln bei 200 stehengelassen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum etwas eingeengt und dann in Pentan eingetropft. Nach mehrmaligem Ausfällen aus Methylenchlorid mit Pentan kann die Substanz zur Kristallisation gebracht werden. Aus Methylenchlorid Äther erhält man gelbe Kristalle vom Smp. 184 bis   1860, [U12D2 =-2620 (c=-1,07 in in Chloroform).   



  Das Infrarotspektrum zeigt charakteristische Banden im Gebiet der   C=O-Schwingung.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocol chicin-Derivaten der Formel I, EMI2.1 in welcher R1 eine niedere Alkylmercaptogruppe und A einen gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Desacetyl-thiocolchicin-Derivat der Formel II, EMI2.2 mit einem reaktionsfähigen Derivat einer gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäure umsetzt.