CH376123A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocolchicin-Derivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocolchicin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   neuen Thiocolcbicm-Derivaten    der aNgemeinen Formel I,
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 in welcher   R,      fülr    eine niedere Alkylmercaptogruppe steht und R2 den Rest einer   aliphatischen Carbon-    säure mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen oder den Rest einer gegebenenfalls substituierten aromatischen Carbonsäure bedeutet.



   Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die neuen Derivate der Formel I hergestellt, indem man ein   Desacetyl-colchicin-Derivat    der allgemeinen Formel II,
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 mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen oder einer gegebenenfalls substituierten aromatischen Carbonsäure umsetzt und das Umsetzungsprodukt durch Chromatographie oder Kristallisation reinigt oder, falls es nicht kristallisiert, es einer Gefriertrocknung unterwirft.



   Das erfindungsgemϯe Verfahren wird vorzugsweise folgendermassen ausgeführt :
Ein Amin der   Formel II wird    z. B. in Pyridin gelöst, mit 1, 2-1, 5   Äquivalentes Säurechlorid versetzt    und während   24-48    Std. im Dunkel'n bei einer Temperatu r von 20¯ stehengelassen. Die Reaktionslösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit   verd.    Salz  säure und verd. Natronlauge gründlich    gewaschen und dann eingedampft. Das verbleibende Rohprodukt wird durch Kristallisation aus einem geeigneten Losungsmittel   oder Lösungsmittelgemiscb,    wie z. B.



  Benzol-Äther, oder durch Chromatographie an Alu  minmmoxyd gereinigt.    Die nicht kristallisierenden Derivate werden z. B. in Benzol gelöst und die Ben  zollösung einer Gefriertrocknung unterworfen,    wobei die Verbindungen in festem, amorphem   Zustand er-    halten werden.



   Die neuen Derivate obiger Formel 1 sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte oder amorphe Substanzen. Sie losen sich in den meisten organischen Lösungsmitteln leicht auf, so z.   B.    in Chloroform, Methylenchlorid und niederen Alkanolen, sind aber in   Ather    und PetrolÏther schwer l¯slich und unl¯slich in Wasser. Im Infrarot-Spektrum zeigen sie die für Säureamide typischen   Absorptionsbanden bei    etwa 1670-1675 cm-1 (in Methylenchlorid). Sie können papierchromatographisch auf Reinheit geprüft werden.



   Die neuen   Thiocolchicin-Derivate    zeichnen sich durch eine starke und selektive Hemmwirkung auf   die Teilungsvorgänge    im   Zellkern    bzw. durch spe  zifische      mitosehemmende Eigenschaften    aus. Bei der Pr fung in vitro an der   Fibroblastenkultur    hemmen sie die   Zellteilung in    der frühen Metaphase gleich stark, teilweise sogar stÏrker als bekannte   Colchicin-    derivate. Die Prüfung in vivo erfolgte an dem experi  mentellen      Ehrlichschen    Ascitestumor der Maus : Bei intraperitonealer Verabreichung der Substanz wird die Zellteilung in der frühen Metaphase während 10 bis 40 Std. gÏnzlich gehemmt.

   Bei dieser langen Wirkungsdauer erweisen sich die neuen   Verbindun-    gen jedoch als nicht cytotoxisch und kaum allgemein toxisch. Infolge dieser geringen Toxizität und des Fehlens der bekannten Nebenwirkungen des Colchicins, wie   Nausea,    Erbrechen und Durchfall, sind sie in den verschiedenen   klassischen Anwendungs-    bereichen des Colchicins vorteilhaft verwendbar. Sie sollen in die Therapie eingeführt werden, stellen aber auch Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittein dar.



   In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle   Temperaturangaben    in Celsiusgraden. Die   Schmelz-    punkte sind im   evakuiertenRöhrchenbestimmt    und unkorrigiert.



   Beispiel   1       N- (Capronyl)-desacetyl-thiocolch. icin     [Formel   I    :   Ri      =    SCH3,   R2    = CO-(CH2)4-CH3]
250 mg   Desacetyl-thiocolchicin werden    in 3 cm3 abs. Pyridin gelöst, mit 130 mg frisch   destil'tiertem    Capronsäurechlorid versetzt und 48 Std. im Dunkeln bei einer Temperatur von 20  stehengelassen. Dann wird mit 10 cm3 Methylenchlorid verdünnt und die organische Phase der Reihe nach mehrmals mit 2n SalzsÏure, 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann  ber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand gibt aus Benzol-Ather   orangegelbe    Prismen vom Smp.



  206-207¯.   Umkristalilisation    aus Benzol-Ather gibt einen Smp. von 209-209,   5     ;   [a]    2D   =-196,      5     (c= 1,   237    in Chloroform), IR : u. a. 1680 cm-1 (in Me  thylenchlorid).   



   Beispiel 2 N-(Trimethyl-galloyl)-desacetyl-thiocolchicin
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Analog wie in Beispiel   1    wird mit Trimethyl  gallussäurechlurid das im    Titel genannte Derivat hergestellt. Smp.   162-183 /285     (Zers),   [a]    23D = +38¯ (c = 1, 006 in Chloroform). IR : u. a. 1660   cm-l    (in   Methylenchlodd und    Nujol).



   Beispiel 3    N-(Pelargonyl)-desacetyl-thiocolchicin     [Formel   I    :   Ri    = SCH3,   R2    =   Co- (CH2) -CH.]   
Analog wie in Beispiel   1    wird mit   Pelargonsäure-    chlorid das im Titel genannte Derivat dargestellt. Da das Produkt nicht kristallisiert, wird dessen Chloroformlösung durch Aluminiumoxyd filtriert, im Va  kuum    zur Trockne gebracht, die Verbindung in Benzol gelöst und aus dieser Lösung der Gefrier  trockn,      unterworfen. [α]20D = -188¯ (c =    1, 20 in Chloroform). IR : u. a. 1675 cm-1 (in Methylenchlorid).



   Beispiel 4    N- (Caprinyl)-desacetyl-thiocolchicin     [Formel I : Ri = SCH3, R2 = CO-(CH2)8-CH3]
Analog wie in Beispiel   1    wird mit CaprinsÏurechlorid das im Titel genannte Derivat dargestellt. Die Reinigung des amorphen Produktes erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben.   [a]    22D =- 172¯ (c = 1, 50 in Chloroform). IR : u. a. 1675   cm-t    (in Methylenchlorid).



   Beispiel   5       N-(Undecanoyl)-desacetyl-thiocolchicin     [Formel   I    :   Ri    = SCH3, R2   =    CO-(CH2)9-CH3]
Analog wie in Beispiel   1    wird mit Undecansäurechlorid das im Titel genannte Derivat dargestellt. Die Reinigung des amorphen Produktes erfolgt wie in   Beispiel 3 beschrieben. [α]21D = - 184,5¯    (c   =    1, 05 in Chloroform). IR : u. a. 1670 cm-1 (in Methylenchlorid).



   Beispiel 6    N- (Laurinyl)-desacetyl-thiocolchicin     [Formel I : R1 = SCH3, R2 = CO-(CH2)10-CH3]
Analog wie in Beispiel 1 wird mit   Laurinsäure-    chlorid das im Titel genannte Derivat dargestellt. Die Reinigung des amorphen Produktes erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. [a] 21D = - 190¯ (c= 0, 94 in Chloroform). IR : u. a. 1670 cm-1 (in Methylenchlorid).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocolchi- cin-Derivaten der allgemeinen Formel I, EMI2.2 in welcher Ri f r eine niedere Alkylmercaptogruppe steht und R2 den Rest einer aliphatischen CarbonsÏure mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen oder den Rest einer gegebenenfalls substituierten aromatischen Carbonsäure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Desacetyl-colchicin-Derivat der allgemeinen Formel II, EMI3.1 mit einem reaktionsfÏhigen funktionellen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen oder einer gegeben,

   enfalls substi tuierten aromatischen Carbonsäure umsetzt und das Umsetzungsprodukt durch Chromatographie oder Kristallisation reinigt oder, falls es nicht kristallisiert, es einer Gefriertrocknung unterwirft.