CH374645A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocolchicin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocolchicin-DerivatenInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/16—Isothiocyanates
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocolchicin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocolchicin-Derivaten der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Ri eine niedere Alkylmercaptogruppe und R2 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-oder Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Hy- droxyl-, Alkoxyl-, Alkyl-, Nitro-oder Aminogruppe oder durch ein Halogenatom substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, und X für O oder S steht.
Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die neuen Derivate der Formel I hergestellt, indem man ein Desacetyl-colchicin-Derivat der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
mit einem organischen Isocyanat bzw. Isothiocyanat der allgemeinen Formel III, R2-N=C=X III umsetzt und das Umsetzungsprodukt durch Kristallisation oder, falls es nicht kristallisiert, durch Ausfallen reinigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugs- weise folgendermassen ausgeführt :
Ein Amin der Formel II wird in wenig abs.
Benzol gelöst und mit einer Lösung von 1. 1 Aquivalent Isocyanat bzw. Isothiocyanat in abs. Benzol versetzt. Nach 4-24 Stunden bei 20 erfolgt im allgemeinen Kristallisation, eventuell erst nach Ätherzugabe. Andernfalls werden die Produkte durch Ausfällen mit Petroläther gewonnen und durch Umfällen gereinigt. Man erhält so gelbe Kristalle bzw. amorphe Pulver, deren Schmelzpunkte nicht sehr charakteristisch sind, da sie meist von einer Zersetzung begleitet werden. Sie lösen sich in den meisten organischen Losungsmitteln leicht auf, so z. B. in Chloroform, Methylenchlorid und niederen Alkanoleny sind aber in Äther und Petroläther schwer löslich und unlöslich in Wasser.
Die Charakterisierung der Substanzen erfolgt durch Messung der molekularen Drehung und des Infrarot-Spektrums. Die Prüfung der Reinheit ist mittels der Papierchromatographie möglich.
Die neuen Thiocolchicin-Derivate zeichnen sich durch eine starke und selektive Hemmwirkung auf die Teilungsvorgänge im Zellkern bzw. durch spezifische mitosehemmende Eigenschaften aus. Bei der Prüfung in vitro an der Fibroblastenkultur hemmen sie die Zellteilung in der frühen Metaphase gleich stark, teilweise sogar stärker als bekannte Colchicinderivate. Die Prüfung in vivo erfolgte an dem experimentellen Ehrlichschen Ascitestumor der Maus : Bei intraperitonealer Verabreichung der Substanzen wird die Zellteilung in der frühen Metaphase wahrend. 10 bis 40 Stunden gänzlich gehemmt. Bei dieser langen Wirkungsdauer erweisen sich die neuen Verbindun- gen jedoch als nicht cytotoxisch und kaum allgemein toxisch.
Infolge dieser geringen Toxizität und des Fehlens der bekannten Nebenwirkungen des Colchi cins, wie Nausea, Erbrechen und Durchfall, sind sie in den verschiedenen klassischen Anwendungs- bereichen des Colchicins vorteilhaft verwendbar. Sie sollen in die Therapie eingeführt werden, stellen aber auch Zwischenprodukte zur Herstellung von Arznei- mitteln dar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- punkte sind im evakuierten Röhrchen bestimmt und unkorrigiert.
Beispiel 1 N- (N'-Phenyl-thiocarbamido)-desacetyl- thiocolchicin
5 g kristallines Desacetyl-thiocolchicin werden in Chloroform gelöst und die Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht. Der amorphe Rückstand wird in 50 cm3 abs. Benzol gelöst und mit 1,80 g Phenyl isothiocyanat in 5 cm3 Benzol versetzt. Nach 18 Stunden Stehen bei einer Temperatur von 200 wer- den die gelben Kristalle abgenutscht und mit Benzol Ather 1 : 1 gewaschen. Smp. 235-236 (Zers.), [al2t =-77 (c= 0, 935 in Chloroform).
Beispiel 2 N- (I'-Methyl-thiocarbamido)-desacetyl- thiocolchicin
Analog wie in Beispiel 1 wird mit Methyl-isothio- cyanat das im Titel genannte Derivat dargestellt.
Zers. P. 190-201 ; [C] 21 = Chloroform).
Beispiel 3 N- (N'-Athyl-thiocarbamido)-desacetyl- thiocolchicin
Analog wie in Beispiel 1 wird mit Athyl-isothiocyanat das im Titel genannte Derivat dargestellt.
Zers. P. 170-1870 ; ta] E) l =-109 (c = 0, 830 in Chloroform).
Beispiel 4 N- (N'-Allyl-thiocarbamido)-desacetyl- thiocolchicin
Analog wie in Beispiel 1 wird mit Allyl-isothiocyanat das im Titel genannte Derivat dargestellt.
Zers. P. 2392460. [a] 21 =-115 (c = 0,780 in Chloroform).
Beispiel S
N- (N'-a-Naphthyl-carbamido)-desacetyl- thiocolchicin
Analog wie in Beispiel 1 wird mit a-Naphthyl- isocyanat das im Titel genannte Derivat dargestellt.
Smp. 200-202 (Zers.) ; [a] 2D2= +200 (c = 0,935 in Chloroform).
Beispiel 6 N- (N'-Phenyl-carbamido)-desacetyl- thiocolchicin
Analog wie in Beispiel 1 wird mit Phenyl-iso- cyanat das im Titel genannte Derivat dargestellt.
Da das Produkt nicht zur Kristallisation gebracht werden kann, wird es durch Eintropfen der Benzollösung in Petroläther ausgefällt. Beim Umfällen aus Methylenchlorid-Petroläther erhält man ein reines Produkt vom Smp. 175-185 (Zers.) ; [iDt =-119 (c = 0,43 in Chloroform).
Beispiel 7 N-w-n-Nonyl-carbamido)-desacetyl- thiocolchicin
Analog wie in Beispiel 1 wird mit n-Nonyl-isocyanat das im Titel genannte Derivat dargestellt.
Die Reindarstellung erfolgt wiederum wie in Beispiel 6 durch Ausfällen mit Petroläther. Smp. 120-140 D-670 (c = 0,705 in Chloroform).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Thio colchicin-Derivaten der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher Rt eine niedere Alkylmercaptogruppe und R2 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-oder Cycloalkyl- gruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Alkoxyl-, Alkyl-, Nitrooder Aminogruppe substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, und X für O oder S steht, dadurch gekennzeichnet, dass man einDesacetyl- colchicin-Derivat der allgemeinen Formel II, EMI2.2 mit einem organischen Isocyanat bzw.Isothiocyanat der allgemeinen Formel III, R2-N=C=X III umsetzt und das Umsetzungsprodukt durch Kristallisation oder, falls es nicht kristallisiert, durch Ausfällen reinigt.
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