CH392536A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocycfischen Verbindungen Es wurde gefunden, dass man zu neuen am Indol- stickstoff substituierten Cycloalkylamid-Derivaten der Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Reihe der Formel
EMI0001.0008
worin R1 niederes Alkyl oder Aralkyl, R, Cyclo- alkyl und y die Gruppierung
EMI0001.0015
bedeuten, gelangt,
indem man Cycloalkylamid-Deri- vate der Lysergsäure- und der Dihydrolysergsäure- Reihe der Formel
EMI0001.0021
in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid be handelt und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einer organischen Halogenverbin dung der Formel R17 Hal IIl worin Hal Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.
Das Alkaliamid wird vorteilhaft in der Reak tionslösung selbst hergestellt, indem man ein Alkali- metall, vorzugsweise Natrium oder Kalium, in flüssi gem Ammoniak löst und diese Lösung nach bekann ten Methoden, z. B. durch Versetzen mit Ferrinitrat, oxydiert.
Alsdann gibt man ein Cycloalkylamid- Derivat der Lysergsäure- oder Dihydrolysergsäure- Reihe zu und versetzt das Gemisch kurze Zeit nach erfolgter Lösung mit einer organischen Halogen verbindung der Formel<B>111,</B> wie beispielsweise Me- thyljodid oder Benzylbromid. Bei den Derivaten der Lysergsäure selbst wendet man mit Vorteil sowohl das Alkaliamid als auch die organische Halogen verbindung zur Vermeidung von Nebenreaktionen nur in geringem,
höchstens 50 % igem Überschuss an, während bei den Derivaten der Dihydrolysergsäure auch ein grösserer Überschuss angewendet werden darf.
Die Aufarbeitung kann wie folgt durchgeführt wer den: Der Ammoniak wird verdampft und der Rück stand zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Methy- lenchlorid oder Chloroform, verteilt.
Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Reaktionsprodukt kann an Alumi niumoxyd chromatographiert und/oder durch Um- kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Die neuen am Indolstickstoff substituierten Cy- cloalkylamide der Lysergsäure- und Dihydrolyserg- säure-Reihe sind bei Raumtemperatur feste, zum grössten Teil kristallisierte Verbindungen.
Sie geben positive van Urksche und Kellersche Farbreaktionen in Nuancen, die von den entsprechenden Reaktionen der Ausgangsmaterialien deutlich verschieden sind.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Cyclo- alkylamide der Lysergsäure- und der Dihydrolyserg- säure-Reihe sind bekannt und können z. B. aus den Aziden der Lysergsäure- resp. der Dihydrolyserg- säure-Reihe durch Umsetzen mit Cycloalkylamineii in ätherischer Lösung erhalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Derivate der Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Reihe erweisen sich als wirksame Serotonin-Antagonisten. Die Verbindungen sollen deshalb in der Therapie bei pathologischen Zustän den, die mit erhöhter Serotonin-Ausschüttung ver bunden sind, verwendet werden. Einige der neuen Verfahrensprodukte bewirken Symptome einer zen tralen Sympathikus-Reizung: Sie erhöhen die Körper temperatur und den Blutzuckerspiegel, beschleunigen die Herzfrequenz usw.
Die verfahrensgemäss herge stellten neuen Verbindungen sollen deshalb als Hemmstoffe des Serotonins oder als zentral stimulie rende Pharmaka therapeutische Verwendung finden.
Ausserdem dienen die neuen Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medika menten.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind kor rigiert.
<I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-d-lysergsäure-cyclopentylamid Man löst 0,14g Natrium in 40 cm3 flüssigem Ammoniak, oxydiert mit Ferriiiiitrat zum Natrium- amid und löst hierauf in diesem Gemisch 1,3 g d-Lysergsäure-cyclopentylamid auf. Nach 10 Minuten versetzt man die grünlichgelbe Lösung mit 0,75 cm Methyljodid, wobei schon nach wenigen Sekunden Natriumjodid auszufallen beginnt. Hierauf verdampft man zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwi schen Wasser und Methylenchlorid aus.
Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase kristallisiert aus Essigsäureäthylester reines 1-Me- thyl-d-lysergsäure-cyclopentylamid in farblosen Prismen vom Smp. 163-165 .
[a]D = -38 (c = 0,2 in Pyridin). <I>Beispiel 2</I> 1-Benzyl-d-lysergsäure-cyclopentylamid Man löst 0,1 g Natrium in 60 cm3 flüssigem Ammoniak, oxydiert mit Ferrinitrat zum Natrium- amid und löst hierauf in diesem Gemisch 1,28 g d-Lysergsäure-cyclopentylamid auf.
Nach 10 Minu ten versetzt man die grünlichgelbe Lösung mit 0,45 cm?, Benzylbromid. Nach 30 Minuten verdampft man zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwi schen Wasser und Methylenchlorid aus. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase kristallisiert reines 1-Benzyl-d-lysergsäure-cyclopentyl- amid aus Essigsäureäthylester in Prismen vom Smp. 170-171'.
[a]10 = -40 (c = 0,2 in Pyridin).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuem am Indol- stickstoff substituierten Cycloalkylamid -Derivaten der Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Reihe der Formel EMI0002.0072 worin Ri niederes Alkyl oder Aralkyl, R-, Cycloalkyl und x y die Gruppierung EMI0002.0078 bedeuten, dadurch gekennzeichnet,dass man Cyclo- alkylamid-Derivate der Lysergsäure- und der Di- hydrolysergsäure-Reihe der Formel EMI0002.0084 in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid be handelt und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einer organischen Halogenverbin dung der Formel Ri Hal III worin Hal Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.
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