Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Suffanilainido-5-aIkyithio-pyrimidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe und von Salzen derselben. das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-Amino-5-alkylthio-pyrimidin mit einem Benzolsulfohalogenid kondensiert, welches in p-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Substituenten aufweist, nach erfolgter Kondensation den Substituenten in p-Stellung in die Aminogruppe umwandelt und das erhaltene 2-Sulfanilamido5-alkylthio-pyrimidin erwünschtenfalls in ein Salz überführt.
Die in 5-Stellung des Pyrimidinringes befindliche Alkylthiogruppe ist bevorzugt eine Methylthiogruppe.
Weitere in Betracht fallende Alkylreste sind z. B. der Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest.
Als Sulfohalogenide mit einem in die Aminogruppe umwandelbaren p-Substituenten eignen sich z. B. p-Acylamino-benzolsulfohalogenide, wie z. B. das p-Acetamino-benzolsulfochlorid. In p-Stellung kann sich jedoch beispielsweise auch eine Carbalkoxy- oder Carbobenzyloxyaminogruppe, oder die Nitro-, Nitroso-, Azo- oder Hydrazo- oder Hydrazidogruppe befinden. Diese Gruppen können auf an sich bekannte Weise nach erfolgter Kondensation der Ausgangsstoffe in die Aminogruppe umgewandelt werden, je nach Art des p-Substituenten, entweder durch Hydrolyse, z.B. in wässrig-alkalischem oder saurem Medium, oder durch Reduktion.
Zur Kondensation des genannten Pyrimidins mit der Sulfohalogenidkomponente können die üblichen Kondensationsmittel verwendet werden, z. B. absolutes Pyridin oder eine benzolische Lösung von Trimethylamin. Die Kondensationsreaktion kann sowohl bei tiefern wie bei höhern Temperaturen vorgenommen werden. Als geeignet hat sich z. B. die Umsetzung bei ungefähr Raumtemperatur mit anschliessendem kürzerem Erhitzen des Reaktionsgemisches erwiesen.
Das als Ausgangsstoff bevorzugte 2-Amino-5methylthio-pyrimidin kann z. B. wie folgt erhalten werden: Methylthioessigsäuremethylester wird in Gegenwart von Natrlumäthylat mit Ameisensäureäthylester zum Natriumsalz des a-Formyl-a-methylthio-essig- säuremethylesters umgesetzt. Durch Kondensation dieses Natriumsalzes mit Guanidin wird 2-Amino4-hydroxy-5-methylthio-pyrimidin erhalten, dessen 4-Hydroxygmppe danach über ein Halogenatom durch ein Wasserstoffatom ausgetauscht wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen 2-Sulfanilamido-5-alkylthio-pyrimidine, insbesondere das 2-Sulfanilamido-5-methylthio-pyrimidin, sind chemotherapeutisch hoch aktive Verbindungen mit antibakterieller Wirkung.
Sie lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure usw. wie auch mit organischen oder anorganischen Basen, wie Lösungen von Alkalihydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten, in Salze überführen.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen inerten Trägermaterialien enthalten.
Beispiel a) In eine Lösung von 20 g p-Acetamino-benzolsulfochlorid (0,086 Mol) in 100 ml absolutem Pyridin werden 11,3 g 2-Amino-5-methylthio-pyrimidin (0,08 Mol) eingetragen und durch Schütteln in Lösung gebracht. Man lässt die Lösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss stehen, erhitzt dann 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad und destilliert hierauf das Lösungsmittel im Vakuum (Badtemperatur 50-60 ) möglichst volIständig ab. Der Rückstand wird mit 60 ml kaltem Wasser digeriert. Das erhaltene Kristallisat wird abgesaugt, mit 30 ml 5 % iger Salzsäure verrieben, erneut abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Man erhält so 22,5 g (83 % der Theorie) rohes 2-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-5methylthio-pyrimidin.
Dieses Rohprodukt braucht für die nachfolgende Verseifung nicht weiter gereinigt werden.
Ein analysenreines Produkt kann wie folgt erhalten werden:
Man behandelt eine sodaalkalische Lösung des Rohproduktes mit Tierkohle und säuert die Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefällte Produkt wird aus Eisessig/Wasser (1:1) und Äthanol/ Wasser (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene analysenreine 2-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-5-methylthiopyrimidin schmilzt bei 251-2530.
Die Verbindung ist in kaltem Wasser und Äther praktisch unlöslich. In heissem Wasser und niederen Alkoholen ist sie etwas besser löslich. In Alkalibicar bonat, -carbonat und -hydroxydlösungen löst sie sich unter Salzbildung.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-5methylthio-pyrimidin kann z.B. wie folgt erhalten werden:
Zu einer Suspension von Natriumäthylat in Xylol (aus 34,5 g Natrium) wird unter guter Aussenkühlung ein Gemisch von 180 g Methylthioessigsäuremethylester und 115 g Ameisensäureäthylester zugetropft. Nach beendeter Zugabe gibt man Äther zu und lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen. Man erhält so 220 g leicht filtrierbares Natriumsalz von a - Formyl - a - methylthio - essigsäure- methylester, das für die weitere Verarbeitung genügend rein ist. Dieses Natriumsalz ist in kaltem Wasser mit fast neutraler Reaktion löslich und gibt auf Zusatz von Eisen-III-chlorid die für Enole charakteristische Rotfärbung.
Dieses Natriumsalz wird wie folgt weiter umgesetzt:
86 g Guanidinhydrochlorid werden in eine Lösung von 13,8 g Natrium in 140 ml absolutem Methanol eingetragen und mit einer absolut methanolischen Lösung von 51 g des erhaltenen Natriumsalzes vermischt. Der durch Einengen im Vakuum gewonnene Rückstand wird während 3-4 Stunden auf eine Badtemperatur von 125-135 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 2 n Natronlauge digeriert, filtriert und aus dem Filtrat durch Ansäuern mit Eisessig 40,3 g 2-Amino-4-hydroxy-5-methylthio-pyri- midin ausgefällt. Zur Reinigung wird aus Wasser umkristallisiert. Die analysenreine Verbindung schmilzt bei 251-2520.
Zwecks Ersatz der 4-Hydroxygruppe durch ein 4-Chloratom werden 40 g des erhaltenen 2-Amino-4hydroxy-5-methylthio-pyrimidins in 200 ml Phosphoroxychlorid eingetragen und das Gemisch nach Zusatz von 20 ml Dimethylanilin zum Sieden erhitzt.
Man erhält so ein noch phosphorgehaltiges, kristallisiertes Produkt, aus welchem z. B. durch Erwärmen mit verdünnter Salzsäure, 2-Amino-4-chlor-5-methylthio-pyrimidin gewonnen werden kann. Ausbeute 80% der Theorie. Zersetzungspunkt: 199-200 .
Das Chloratom des Chlorpyrimidins lässt sich z. B. reduktiv entfernen, beispielsweise mit naszierendem Wasserstoff (System Zink/Alkohol/Wasser). Auch die Umsetzung des Chlorpyrimidins mit Benzolsulfonsäurehydrazid, gefolgt von alkalischer Zersetzung des sich bildenden Hydrazids ist möglich. Das auf die eine oder andere Art aus der Chlorverbindung gewonnene 2-Amino-5-methylthio-pyrimidin schmilzt in analysenreinem Zustand bei 160-161 (aus Wasser und Sublimation bei 130-1500 Luftbadtemperatur/ 0,S mm Hg).
Die Verbindung ist in kaltem Wasser wenig, in Äther und niederen Alkoholen etwas besser löslich.
Noch besser löst sie sich in Aceton und Essigester, sowie in heissem Wasser. In verdünnten Mineralsäuren erfolgt die Lösung unter Salzbildung. b) 22,5 g rohes 2-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-5methylthio-pyrimidin werden in 200 ml 2 n Natronlauge eingetragen. Die erhaltene Lösung wird während 11/2 Stunden und nach Zusatz von 7,5 g Tierkohle während weiteren 20 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird dann filtriert, in der Kälte mit Eisessig auf pH 6 angesäuert.
Dabei scheidet sich das 2-Sulfanilamido-5-methylthio-pyrimidin in Form farbloser Kristalle ab. Diese werden, nach Stehenlassen in der Kälte, abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen, in 160 ml 95 % im Äthanol suspendiert und durch Zugabe von 130 ml 1 n Natronlauge in Lösung gebracht. Die warme Lösung wird mit 5 g Tierkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit 20 ml Eisessig/Athanol (1:1) angesäuert und der Kristallisation überlassen.
Man erhält so 15 g (76% der Theorie) 2-Sulfanilamido-5-methylthio-pyrimidin, welches unter Umwandlung bei 175-1760 schmilzt und nach Erstarren einen Schmelzpunkt von 197-201 zeigt.
Die Verbindung hält den zur Kristallisation verwendeten Alkohol mit hartnäckiger Zähigkeit fest.
Sie ist in kaltem Wasser und Äther sehr wenig, in heissem Wasser und niederen Alkoholen etwas besser, und in Aceton gut löslich. In Lösungen von Alkalibicarbonaten, -carbonaten und -hydroxyden löst sie sich unter Salzbildung, desgleichen in 2 n Salzsäure.