CH391714A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-4,5   ,6-trialkoxy-    pyrimidinen und Salzen davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein   2-Amino-4,6-dihalogen-5-    alkoxy-pyrimidin mit einer eine Alkoxy-, insbesondere eine Methoxygruppe, abgebenden Verbindung umsetzt, das erhaltene   2-Amino-4,5,6-trialkoxy-pyri    midin mit einem Benzolsulfohalogenid kondensiert, das in p-Stellung einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Substituenten, z. B. eine Nitro- oder Acylaminogruppe, aufweist und hierauf den p-Substituenten in die Aminogruppe umwandelt.

   Erwünschtenfalls kann das erhaltene   2-Sulfanilamido-4, 5, 6-trialkoxy-pyrimidin    in ein Salz überführt werden.



   Die beiden Halogenatome des als Ausgangsstoff verwendeten   2-Amino-4,      dihalogen-5-alkoxy-pyr-    imidins lassen sich z. B. durch Erhitzen der Pyrimidinverbindung mit einer Alkoholatlösung, zweckmässig unter Druck, durch je eine Alkoxygruppe ersetzen.



   Das erhaltene   2-Amino-4,5,6-trialkoxy-pyrimidin    wird hierauf vorzugsweise mit einem p-Acylaminobenzolsulfohalogenid, insbesondere mit p-Acetaminobenzolsulfochlorid, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels kondensiert.



   Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Ausgangsstoff   2-Amino-4,6-dichlor-5-meth-    oxy-pyrimidin, erhitzt dieses mit einer Natriummethylatlösung unter Druck auf eine Temperatur über 1000, zweckmässig auf   120-150 ,    kondensiert das erhaltene   2-Amino-4,5,64rimethoxy-pyrimidin    in Gegenwart von absolutem Pyridin mit p-Acetaminobenzolsulfochlorid und behandelt das erhaltene   2-(N4 -Acetyl - sulfanilamido) - 4,5,6 - trimethoxy-pyr-    imidin zwecks Abspaltung der N4-Acetylgruppe mit einer verdünnten Alkalilösung.



   Die Verfahrensprodukte sind unter Salzbildung löslich in Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, und in Alkalien, wie Alkalihydroxyd-, Alkalicarbonatund Alkalibicarbonatlösungen.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen   2-Sulfanilamido-4,5, 6-trialkoxy-pyrimidine    zeichnen sich durch hohe antibakterielle Wirksamkeit aus. Insbesondere ist das   2-Sulf anilamido-4,5, 6-tri-    methoxy-pyrimidin gegen Infektionen von Staphylokokken, Pneumokokken und Colibazillen hoch aktiv.



   Beispiel a) In eine Methylatlösung, bereitet aus 0,7 g Natrium (etwa 0,03 Grammatome) und 15 ml absolutem Methanol, werden 1,94 g (0,01 Mol) rohes 2-Amino4, 6-dichlor-5-methoxy-pyrimidin eingetragen. Das Gemisch wird im Autoklaven 4 Stunden auf   130-135     erhitzt. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnene Rückstand wird   imin    10 ml Wasser aufgenommen und fünfmal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen hinterlassen nach dem Eindampfen einen Rückstand, der in wenig Petroläther suspendiert, abgenutscht und getrocknet wird. Ausbeute an rohem   2-Amino-4,5,6-    trimethoxy-pyrimidin:   1, 33 g    (72% der Theorie); Schmelzpunkt:   100-106     (unkorr.).

   Sublimation bei   100-1200/0,5    mm ergibt 1,18 g   (63,7%    der Theorie) rein weisses Material; Schmelzpunkt:   107-109 .    Eine einmal aus   22ither/Petroläther    umkristallisierte Probe schmilzt bei   113-115     (unkorr.).   2-Amino-4,5,6-tri-    methoxy-pyrimidin ist in Wasser, Alkohol, Äther und Essigester löslich; in Petroläther ist es sehr wenig löslich.



   Das als Ausgangsstoff verwendete neue 2-Amino  4,6-dichlor-5-methoxy-pyrimidin    kann wie folgt aus Guanidin und   Methoxymalons äureester    erhalten werden: In eine aus 3,5 g Natrium (0,15 Grammatome)  und 50 ml absolutem Methanol bereitete Methylatlösung werden unter Kühlung 4,9 g Guanidinhydrochlorid (0,05 Mol) eingetragen. Nach Zusatz von   8,1 g    Methoxymalonsäuredimethylester (0,05 Mol) wird 4 Stunden im Wasserbad unter Feuchtigkeitsausschluss und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.



  Nach kurzem beginnt sich reichlich Natriumsalz von   2-Amino-4, 6-dihydroxy -5- methoxy-pyrimidin    abzuscheiden. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 70 ml Wasser aufgenommen, eventuell filtriert und nach Erwärmen auf 700 durch Zugabe von 15 ml Eisessig angesäuert. Das beim Abkühlen sich schön kristallin abscheidende 2-Amino-4,6    dihydroxy-5 anethoxy-pyrimidin    wird abgenutscht und wiegt nach dem Trocknen 6,75 g   (83,5    der Theorie Rohausbeute). Das in genügender Reinheit vorliegende Rohprodukt gelangt als solches zum weitern Umsatz. Das rein weisse, nach längerem Lagern rötlich sich verfärbende 2-Amino-4,6-dihydroxy-5methoxy-pyrimidin zersetzt sich über   300     ohne zu schmelzen. Es löst sich schwer in Wasser, Alkohol, Äther und den gebräuchlichen organischen Solventien.

   Es ist unter Salzbildung löslich in stärkeren Mineralsäuren und verdünnten Alkalien.



   Zur Überführung in 2-Amino-4,6-dichlor-5methoxy-pyrimidin werden 3,14 g (0,02 Mol) trockenes   2-Amino-4, 6-dihydroxy-5-methoxy-pyrimldin    mit
10 ml Phosphoroxychlorid unter Zusatz von 1 ml frisch destilliertem Dimethylanilin zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Nach 5 Minuten resultiert eine klare Lösung, nach 45 Minuten lässt man das Reaktionsgemisch erkalten und lässt dann noch 2 Stunden bei
Raumtemperatur ausreagieren. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt ein sirupöser Eindampfrückstand, der auf Eis gegossen wird. Das   2-Amino-4,6-dichlor-5-meth-    oxy-pyrimidin scheidet sich als gelbe honigartige Substanz ab. Nach Abstumpfen der freien Mineralsäure mit Ammoniak auf pH 3-4 und kurzem Aufkochen tritt rasch Kristallisation ein.

   Ausbeute: 2,89 g   (74, 6S    der Theorie); Schmelzpunkt:   218-220     (unkorr.). Das hellgelbe Rohmaterial kann ohne Reinigung der Methanolyse, wie eingangs beschrieben, unterworfen werden. Durch Sublimation bei 170 bis   200 /0, 5    mm wird ein analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt   219-220     (unkorr.) erhalten. 2-Amino  4,6-dichlor-5-      methoxy-pyn.midin    ist schwer löslich in Wasser, Petroläther, etwas löslich in Alkohol und Äther; löslich in Aceton, Eisessig, Eisessigester und heissem Alkohol. In stärkeren Mineralsäuren löst es sich unter Salzbildung.

   Die Verbindung ist lagerfähig. b) In eine Lösung von 1,30 g (0,0055 Mol) Acetyl sulfanilsäurechlorid in 5 ml absolutem Pyridin werden    1, 01 g    (0,0055 Mol) gemäss a) erhaltenes und sublimiertes   2-Amino-4,5, 6-trimethoxy-pyrimidin    eingetragen. Rasch sich vertiefende Orangefärbung und spontane Temperatursteigerung zeigen das Einsetzen der Reaktion an. Der Ansatz bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss stehen.



  Hierauf wird eingedampft und der Rückstand mit 10 ml Wasser angerieben. Nach längerem Digerieren tritt Kristallisation ein. Das schwach rötlich gefärbte Rohprodukt wird abgenutscht, mit wenig salzsäurehaltigem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute an   2-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-4,5 ,6-trimeth-    oxy-pyrimidin: 1,7 g   (81,6%    der Theorie). Schmelzpunkt:   218-224'.    Für die nachfolgende Hydrolyse gemäss c) braucht das Produkt nicht weiter gereinigt zu werden. Eine einmal aus Eisessig/Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisierte Probe schmilzt bei   223-2280    (unkorr.). Umkristallisation aus   Athanol/Wasser    (1:1) führt zu einem Produkt mit dem Schmelzpunkt   226-228    (unkorr.).

   Das rein weisse   2-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-4,5      ,6-trimethoxy-    pyrimidin ist wenig löslich in Wasser, unlöslich in   Ather,    etwas löslich in niederen Alkoholen. Löslich ist es in Alkalien und Natriumcarbonatlösung unter Salzbildung. c) 1,11 g (0,003 Mol) rohes   2-(N-Acetyl-sulfanil      amido)-4,5,6-trimethoxy-pyrimidin    werden in 10 ml 2n Natronlauge gelöst und 90 Minuten   nüf    dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Behandlung mit Tierkohle in der Hitze wird eine farblose Lösung erhalten, aus der sich beim Ansäuern mit Eisessig/Wasser   (1:1)    rasch kristallisierendes   2-Sulfanilamido-4,5,6-trimeth-    oxypyrimidin abscheidet.

   Nach 2stündigem Stehen im Kühlschrank wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute an rohem 2-Sulfanil    amido-4,5,6-trimethoxy-pyrimidin:    690 mg   (70, 5S    der Theorie); Schmelzpunkt   190-1990    (unkorr.). Zweimalige Umkristallisation aus   Eisessig/Wasser      (1:1)    ergibt ein rein weisses Produkt mit dem Schmelzpunkt   201-2040    (unkorr.). Das erhaltene Sulfonamid vermag Kristall alkohol in überdurchschnittlich hoher Menge zu binden (etwa 2 Mol pro Methoxygruppe).



   Das erhaltene   2-Sulfanilaimido-4*5, 6-trimethoxy-    pyrimidin ist in kaltem Wasser wenig. in Alkohol etwas und in Aceton gut löslich. Es ist unter Salzbildung löslich in verdünnten Laugen, Sodalösung und Säuren.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido 4, 5,6-trialkoxy-pyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amino-4, 6-dihalogen-5-alkoxypyrimidin mit einer eine Alkoxygruppe abgebenden Verbindung umsetzt, das erhaltene 2-Amino-4,5,6- trialkoxy-pyrimidin mit einem Benzolsulfohalogenid, das in p-Stellung einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Substituenten aufweist, kondensiert und den Substituenten in p-Stellung hierauf in die Aminogruppe umwandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 2-Sulfanilamido 4,5, 6-trialkoxy-pyrimidin in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-Amino-4,6-dihalogen-5 alkoxy-pyrimidin zusammen mit einer Alkoholatlösung, zweckmässig unter Druck, erhitzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 2-Amino-4,5 ,6-trialkoxy-pyrimidin mit einem p-Acylamino-benzolsulfohalogenid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels kondensiert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-4,6-dichlor-5methoxy-pyrimidin mit einer die Methoxygruppe abgebenden Verbindung zum 2-Amino-4,5, 6-trimethoxy- pyrimidin umsetzt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 2-Amino-4, 6-dichlor-5-methoxypyrimidin verwendet, dieses mit einer Natriurri- methylatlösung unter Druck auf eine Temperatur über 1000, zweckmässig auf 120-150 , erhitzt, das erhaltene 2-Amino-4, 5, 6-trimethoxy-pyrimidin mit p-Acetamino-benzolsulfochlorid in Gegenwart von absolutem Pyridin kondensiert und das erhaltene 2 (N4-Acetyl-sulfanilamido)-4, 5, 6-trimethoxy-pyrimidin zwecks Abspaltung der N4-Acetylgruppe mit einer verdünnten Alkalilösung behandelt.