CH395110A - Procédé de préparation de la dibenzyloxyphosphorylcréatinine - Google Patents
Procédé de préparation de la dibenzyloxyphosphorylcréatinineInfo
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Description
Procédé de préparation de la dibenzyloxyphosphorylcréatinine
La présente invention concerne un procédé de préparation de la dibenzyloxyphosphorylcréatinine.
La phosphocréatine a été isolée du muscle par
C. H. Fiske et Subarrow (Journal of Biological Chemistry, 81, 1929, p. 620). Ces auteurs ont établi aussi sa constitution qui répond à la formule:
EMI1.1
Le rôle, que joue cette substance dans la contraction musculaire, est bien connu en tant que donneur de Fion phosphate, d'où dérive l'appellation Phosphagène .
Jusqu'à 1938, la phosphocréatine était isolée du muscle sous forme de sels alcalino-terreux. C'est à cette date que K. Zeile et G. Fawaz (Hoppe Seyler's
Zeitschrift für Physiologisehe Chemie, 256, 1938, p. 194) réussirent à obtenir de petites quantités de phosphocréatinate de calcium, en phosphorylant la créatine, en milieu très fortement basique, par de l'oxychlorure de phosphore.
A.H. Ennor et L. A. Stocken (Biochemical Journal, 43, 1948, p. 190) ont fait appel à la technique de phosphorylation de Zeile, puis à une variante du procédé d'isolement de Fiske et ont obtenu également de petites quantités de phosphocréatinate de sodium tébra ou hexahydraté. C'est, à peu de chose près, le procédé d'Ennor et Stocken qui est décrit dans Bio chemisai Preparations V, 1957, p. 9. Ce procédé est long et les séparations sont laborieuses. Tous les autres essais de synthèse de la phosphocréatine ont été infructueux.
Par le présent procédé, on peut obtenir de la phosphocréatine sous sa forme cyclisée par une voie de synthèse, qui permet sa fabrication à l'échelle industrielle.
Fol est connu que les dérivés O-substitués des isourées, les dérivés S-substitués des isothiourées ou les cyanamides substituées sont susceptibles de réagir avec des amines pour former des guanidines ; par exemple, F. Cramer et A. Vollman dans les Chemische Berichte, vol. 91, 1958, p. 920, ont con densé des diesters des phosphorylisotaiouréides avec des dérivés aminés et entrevu la possibilité de condenser avec des a-aminoacides ou des esters d'α
- aminoacides. I1 a été effectivement constaté, par la demanderesse, qu'une telle condensation permettait d'obtenir des triesters de guanidines phosphorylées et substituées par une chaîne contenant un groupe COOH. Par ce procédé, on peut aboutir à des triesters de phosphooréatine.
Des triesters particulièrement intéressants sont ceux de formule générale:
EMI1.2
dans laquelle Alk représente un groupe alcoyl inférieur.
Ils peuvent en effet être soumis à une hydrolyse, dans des conditions ménagées de telle manière que seul le groupe ester carboxylique soit hydrolysé. En soumettant ensuite le produit isolé à une hydrogénolyse on provoque le clivage des groupes esters phosphoriques sans scission de la liaison
EMI1.3
Pour obtenir de bons résultats, il faut ohoisir les diesters des phosphorylisothiouréides de départ, de manière telle que ce clivage sans scission de la
EMI2.1
soit possible ; de tels diesters sont les diesters de l'alcool benzylique.
C'est ainsi qu'a été tout d'abord préparé, entre autres esters, le dérivé Ndibenzyi-oxy-phosphorylé de la S-méthyl isothiourée:
EMI2.2
par action du phosphite dibeuzylique en solution dans le tétrachlorure de carbone (A. R. Todd et Col.
Journal of Chemical Society, 1945, p. 662) sur le sulfate de iméthyl isothiouronium en présence de soude.
Cette N-dibenzyl-oxy-phosphoryl-S-méthyl isothiourée a été soumise à l'action de l'oxyde de mercure (HgO), dans le but de préparer la cyanamide correspondante, compte tenu des travaux de H. J.
Backer et H. P. Moed (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 66, 1947, p. 335) et de H. J.
Backer et S. K. Wodman (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 68, 1948, p. 595); ces auteurs ont observé, en effet, la faible stabilité de la p.nitro phényl-sulfonylcyanamide. Ils ont, par contre, signalé la possibilité de travailler avec son sel de sodium; c'est pourquoi il est utile d'ajouter, au milieu désulfurant, du carbonate de sodium de façon à former, au fur et à mesure de sa naissance, le dérivé sodé de la dibenzyl-oxy-phosphoryl-cyanamide ;
EMI2.3
Ce sel réagit en milieu alcoolique avec le chior- hydrate de sarcosinate d'éthyle;
il y a formation du dibenzyl-oxy-phosphoryl créatinate d'éthyle, suivant le schéma:
EMI2.4
Le contact de ce triester en milieu hydroalcoolique avec de la soude diluée et à froid hydrolyse la fonction ester du groupe carboxylique, mais toute autre condition d'hydrolyse aboutissant au même résultat peut être utilisée. Le sel de sodium de la dibenzyl-oxy-phosphoryl-créatine ainsi obtenu se transforme sous l'action des acides, mêmes faibles, en dibenzyl-oxy-phosphoryl-créatinine suivant la réaction:
EMI2.5
Le procédé selon l'invention pour la préparation de la dibenzyl-oxy-phosphoryl-créatinine est donc caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu alcalin un ester de formule (II) et soumet le diester obtenu à l'action d'un acide.
La constitution du dérivé de formule (VI) a été prouvée par l'analyse centésimale et aussi par comparaison avec les résultats obtenus à partir du di phénoxy-phosphoryl-créatinate d'éthyle. Ce triester, traité de façon analogue, donne naissance à la di phénoxy-phosphoryl-créatinine:
EMI2.6
Cette substance a été décrite par H. R. Ing (Journal of the Chemical Society, 1932, p. 2054) et par
K. Zeile et H. Meyer (Hoppe Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie, 252, 1938, p. 101) qui l'ont obtenue par des procédés tout à fait différents du présent procédé.
Cette cyclisation est remarquable et inattendue.
K. Zeile et H. Meyer (Hoppe Seyler's Z. Physiol.
Chem., 256, 1938, p. 131) ont montré en effet que, s'il est facile de passer de la phosphocréatinine à la phosphocréatine par ouverture du cycle, il est impos sible de transformer par cyclisation la phosphocréatine en phosphocréatinine. I1 a maintenant été montré que cette cyclisation est possible quand les fonctions acides du groupe phosphorique de la phosphocréatine sont estérifiées.
L'hydrogénolyse de la dibenzyl-oxy-phosphorylcréatinine conduit ensuite, avec aisance, en présence de soude par exemple au sel disodique de la phosphocréatinine :
EMI3.1
Grâce au procédé selon l'invention on peut préparer industriellement ce composé, que Zeile et ses collaborateurs ont obtenu par une méthode compliquée et en très petites quantités.
La phosphocréatinine peut ainsi être obtenue très pure, par exemple, à l'état de sel de sodium cristallisé avec 5 molécules d'eau. L'ouverture de la phosphocréatinine en phosphocréatine peut être pratiquée suivant le procédé de Zeile ou en milieu plus concentré. La phosphocréatine préparée suivant oe procédé est identique à la phosphocréatine naturelle extraite du muscle; ce fait a été confirmé par la comparaison des courbes de neutralisation de la demanderesse avec celles décrites par H. Fiske et
Subarrow (Biochemical Chemistry 81, 1929, p. 629),
O. Meyerhof et K. Loran (Biochemlische Zeitschrift 196, 1928, p. 66) et K. Zeile et H. Meyer (Hoppe Seyler's Z. 256, 1938, p. 135).
Le schéma des synthèses de la dibenzyl-oxy phospho-créatinine et de la phosphocréatinine est en résumé le suivant:
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
Uans les exemptes ci-dessous donnes à Autre non limitatif les parties indiquées sont en poids, sauf indications contraires.
Exemple
Préparation de la N-dibenzyloxy-phosphoryl
S-méthyl isothiourée (formule III)
Dans un appareil muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un jaugeur, on dissout, dans 294 parties d'eau, 99 parties de sulfate de S-méthyl isothiourée préparées comme décrit dans Organic
Syntheses, vol. XII, p. 52. On ajoute 186 parties de phosphite dibenzylique (préparation selon Todd
Journal of Chemical Soeiety, 1945, p. 384 et 1946, p. 662), dissoutes dans 750 parties en volume de tétrachlorure de carbone. Sous une bonne agitation et par l'intermédiaire du jaugeur, on ajoute 56,8 parties de soude dissoutes dans 170 parties d'eau, en maintenant la température entre 5 et 100 C par l'intermédiaire d'un bain réfrigérant. L'introduction de la soude dure environ une heure.
On laisse sous agitation encore une heure, puis au repos jusqu'au lendemain. On ajoute alors 300 parties en volume de chloroforme pour dissoudre le solide et laisse décanter; la phase organique est séchée sur du sulfate de sodium; on filtre et évapore à sec sous pression réduite. Le produit se prend en masse; on filtre en s'aidant d'éther de pétrole. On obtint ainsi 225 parties de N-dibenzyloxy-phosphoryl S-méthyl isothiourée, soit un rendement de 90 /o. Le produit fond au capillaire à 850 C. On peut le faire recristalliser dans des mélanges d'éthanol-eau ou de benzène- éther de pétrole; le point de fusion est alors de 860 C.
Analyse pour C16H19N2O3P S
Calculé %: N 7,99 P 8,84 S 9,14
Trouvé O/o: N 7,65 P 8,75 S 9,27
Préparation de la dibenzyloxyphosphoryl-
créatinine
Dans un appareil muni d'un agitateur et d'un réfrigérant on introduit 175 parties de dibenzyloxyphosphoryl S-méthyl isothiourée, 3000 parties d'al- cool à 80 %, 26,5 parties de carbonate de sodium et 54 parties d'oxyde rouge de mercure. On chauffe à l'ébullition sous agitation pendant deux heures.
Après refroidissement on filtre le mercaptide de mercure et élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par 1000 parties d'alcool absolu, on ajoute à cette solution 76,75 parties de chior- hydrate de l'ester éthylique de la sarcosine de point de fusion: 121-122 C dissoutes dans 200 parties d'alcool. On laisse reposer la nuit, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant deux heures.
Après refroidissement et filtration du chlorure de sodium on élimine l'alcool présent dans le filtrat. Le résidu est dissous dans 250 parties d'alcool et l'on ajoute 60 parties en volume de soude 10 N. On laisse en contact pendant une heure; on ajoute 250 parties d'eau ; on filtre et la solution est acidifiée par 36 parties d'acide acétique. On abandonne pendant une nuit à la cristallisation ; on filtre et lave le précipité à l'alcool à S00/o, puis à l'eau et finalement à l'alcool à 50 % et l'on sèche à l'étuve à la température de 500 C. On obtient ainsi 132 parties de dibenzyioxyphosphorylcréatinine de point de fusion 91-92 C, soit un rendement de 71 %.
Cette dibenzyloxyphosphorylcréatinine se prête très bien sans une autre purification à la préparation de la phosphocréatinine.
Pour l'analyse on la fait recristalliser dans du méthanol à 70 /o. Le rendement de la recristallisa- tion est de 90 %. Le point de fusion s'élève alors à 930 C.
Analyse pour C18H20N3O4P
Calculé % : C 57,90 H 5,40 N 11,25
P 8,30
Trouvé o/o: C 57,68 H 5,96 N 10,89
P 8,54
Sel dirodique de la phosphocréatinine
160 parties de dibenzyloxyphosphorylcréatinine sont dissoutes dans un mélange de 500 parties en volume de soude 2 N et 150 parties en volume d'alcool. A cette solution on ajoute du noir palladié (préparé par hydrogénation d'un mélange de 93 parties de noir de carbone, de 1000 parties d'eau et de 9,3 parties de chlorure de palladium) et l'on hydrogène à température et pression ordinaires. 17 550 parties en volume d'hydrogène sont absorbées en deux heures. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé 3 fois avec chaque fois 125 parties d'eau.
Au filtrat on ajoute 3620 parties d'alcool.
Le sel disodique de la phosphocréatinine commence à cristalliser très rapidement, puis se prend en masse. On abandonne une journée, filtre, lave à l'alcool à 80 /o, puis à l'alcool et finalement à l'éther. On sèche sur P2O5 et sous vide à la température ordinaire. On obtient ainsi 117 parties de sel disodique de la phosphocréatinine pentahydraté, soit un rendement de 83 %.
Analyse pour C4H6N3O4PNa2 5H2O P.M. 327
Calculé /o : C 14,68 H 4,89 N 12,84
P 9,48 Na 14,07
Trouvé o/o: C 14,90 H 5,39 N 12,58
P 9,48 Na 14,04
P 9,43 Na 14,00
La courbe de titration est identique à celle décrite par K. Zeile (Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physio logische Chemie, 236, 1936, p. 263) puis par Zeile et Meyer (Ibid. 252, 1938, page 101) qui ont obtenu des petites quantités de cette phosphocréatinine.
Pour la faire recristalliser on dissout à froid dans 2 parties d'eau et après filtration on ajoute 8 parties d'alcool et l'on opère comme précédemment.
Le rendement de la cristallisation est de 83 /o.
Analyse pour C4H6N3O4PNa2 5 H2O P. M. 327
Calculé % : C 14,68 H 4,89 N 12,84
P 9,48 Na 14,07
Trouvé 0/o: C 14,96 H 5,39 N 12,58
P 9,47 Na 14,04
Calculé % : H3O 27,52
Trouvé /o : 1120 27,64
Le produit a été séché sous un vide de 3 L à la température de 600 C jusqu'à poids constant pour doser l'eau. Il a été réhydraté à l'air et à la température ambiante. Le sel disodique de la phospho créatine absorbe alors 2,5 mol d'eau.
Claims (1)
- Analyse pour C4H6N3O4PNa2 2,5 H2O P.M. 282 Calculé /o : C 17,02 H 3,90 N 14,89 Trouvé /o : C 16,96 H 4,19 N 14,89 C 16,91 H 4,17 N 14,50 REVENDICATION Procédé pour la préparation de la dibenzyloxyphosphorylcréatinine de formule : EMI4.1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu alcalin un ester alkylique de la dibenzyloxyphosphoryl- créatine et soumet le diester obtenu à l'action d'un acide.SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on soumet la dibenzyloxyphosphorylcréatinine à une hydrogénolyse en présence d'alcali.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0150883A3 (en) * | 1984-02-02 | 1985-08-21 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Process for preparing n-(dibenzyloxyphosphoryl)-cyanamide, compound so obtained, processes using said compounds as intermediate for the synthesis of phosphagen substances, and substances produced in that way |
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