CH395115A

CH395115A - Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazine

Info

Publication number: CH395115A
Application number: CH883860A
Authority: CH
Inventors: Staehelin Alexander; Albrecht Dr Hueni
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-08-04
Filing date: 1960-08-04
Publication date: 1965-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI0001.0003
oder ihrer Salze, worin R' und R" durch zwei ein wertige substituierte oder unsubstituierte, gegebenen falls durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,

unterbrochene Kohlenwasserstoffreste nicht aromatischer Natur R oder durch einen entspre chenden zweiwertigen Rest R disubstituierte Amino- gruppen bedeuten und R"' eine durch mindestens einen der genannten Reste R substituierte Hydrazino- gruppe darstellt.

Die genannten Reste R sind vor allem gesättigte oder einfach ungesättigte, höchstens 8 Kohlenstoff atome aufweisende Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cyclo- alkyl-alkylreste oder Aralkylreste. Durch Hetero- atome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxa-alkyl-, Oxa-alkylen-, Aza-alkylen- oder Oxa- cycloalkyl-alkylreste. Zu nennen sind insbesondere Methyl,

Äthyl, Allyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, 3-Oxa-butyl-, 3-Oxa-pentyl-, 3-Oxa-heptyl-, Butylen-(1,4)-, Butylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen (1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-,

Heptylen(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxa- oder Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxa- oder Aza-hexylen-(1,6)-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenyheste, Cyclopentyl , Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl methyl- oder -äthylreste,

Benzyl oder Phenyläthylreste.

Als Substituenten dieser Reste sind vor allem zu nennen für Alkyl oder Oxa-alkylreste freie Hydroxyl- gruppen, für Cycloalkylreste niedere Alkylreste, wie Methyl, und für Arylreste niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butylreste, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy oder Äthoxy,

Nieder- alkylendioxy, z. B. Methylendioxy, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Trifluormethyl, Nitro- oder Aminogruppen.

Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI0001.0087
oder ihrer Salze, worin R1, R2, R3 und R4 niedere Alkylreste wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl bedeuten oder R1 und R2 bzw.

R3 und R4 zusammen einen Alkylen-, Oxa- oder Aza-alkylenrest wie Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), 3-Oxa-pentylen-(1,5), 3-Aza-penty- len-(1,5), Hexylen-(1,6), 3-Aza-hexylen-(1,6) vor stellen, und der Rest R5 einen niederen Alkylrest, z.

B. einen der oben genannten, einen Oxy-alkylrest mit 2 vor der Oxygruppe liegenden Kohlenstoff atomen, z. B. Oxyäthyl, oder einen Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder einen Oxa- alkylrest, z.

B. 3-Oxa-butyl oder 3-Oxa-pentyl, und der Rest R6 dasselbe wie R5 oder Wasserstoff bedeu ten, oder R5 und R6 zusammen einen der oben genannten Alkylen- oder Oxa-alkylenreste darstel len. Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So besitzen sie eine Hemmwirkung auf die Erregungs übertragung im Zentralnervensystem und können deshalb als Heilmittel, z.

B. als spinale Blocker, bei neurologischen Erkrankungen, insbesondere solchen, die mit erhöhter Spastizität einhergehen, verwendet werden. Auch eine Anwendung in der Veterinär medizin ist möglich.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formeln
EMI0002.0027
und ihre Salze, worin. R5 einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl, Äthyl;

Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, einen niederen Oxyalkylrest mit 2-4. vor der Oxygruppe liegenden Kohlenstoff atomen, vor allem den ss-Oxyäthylrest, darstellt und R5 die gleiche Bedeutung hat wie R5 oder Wasser stoff darstellt, vor allem das 2-[1'-(ss-Hydroxy-äthyl)-hydrazino]-4,6-bis- diäthyl'amino-1,3,5-triazin, das 2-(2',2'-Dimethylhydrazino)-4,

6-bis- diäthylamino-1,3,5-triazin und das 2-(1' Methylhydrazino)-4,6-bis- diäthylamino-1,3,5-triazin sowie ihre Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0051
worin R' und R" die eingangs gegebene Bedeutung haben und X ein austauschfähiger Rest, z. B. eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Oxygruppe, vor allem ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder auch eine Aryloxy-, wie Phenoxygruppe, oder eine freie oder verätherte Mereaptogruppe, vor allem eine Alkylmercapto-, wie Methyl-, Äthyl-,

Propyl oder Butylinercaptogruppe, oder eine Aralkyl- mercaptogruppe, z. B. eine Benzylmercaptogruppe, darstellt, mit einem Hydrazin der Formel R"'H um setzt, worin R' die eingangs gegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung wird zweckmässig in Anwesen heit von Verdünnungsmitteln, allenfalls auch in Ge genwart von Kondensationsmitteln, z.

B. einem über schuss des Hydrazins, durchgeführt, wobei man ausserdem in Gegenwart von Katalysatoren, wie Kupferpulver, arbeiten kann. Die Reaktionen können in an sich bekannter Weise, in Ab- oder zweckmässig in Anwesenheit von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder bei erhöhter Temperatur durch geführt werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch ver wendbare Salze gebildet werden, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;

aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder hetero- cyclischer Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal , Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig- Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Athansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;

Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Prä parate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Poly- alkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie steri lisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kon servierung s-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier- mittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präpa rate können nach üblichen Methoden gewonnen werden.

Soweit die für die Durchführung der genannten Reaktionen notwendigen Ausgangsstoffe nicht be kannt sind, können sie nach den üblichen Methoden gewonnen werden.

Die Ausgangsstoffe können auch unter den Re aktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Salzes verwendet werden.

Die Temperaturen sind in den folgenden Beispie len in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel. 1 15,0 g 2-Chlor-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-triazin und 6,6 g Methylhydrazin werden in 100 cm s Äthanol gelöst und während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird ganz eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, mit Wasser und dreimal mit verdünnter Salzsäure sauer gewaschen. Die wässerige saure Lösung wird mit verdünnter Natron lauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther aus geschüttelt. Die getrocknete Ätherlösung wird ganz eingedampft und der flüssige Rückstand im Hoch vakuum destilliert.

Man erhält so das 2-(1'-Methyl- hydrazino) - 4,6 -bis - diäthylamino-1,3,5 -triazin der Formel
EMI0003.0023
als Flüssigkeit vom Kp.0,15 126-128 . Beispiel 2 15,0 g 2-Chlor-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-triazin und 8,6 g 1,1-Dimethylhydrazin werden in 100 cm3 Äthanol gelöst und während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird ganz eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, mit Wasser und dreimal mit verdünnter Salzsäure sauer gewaschen.

Die wässerige saure Lösung wird alkalisch gestellt und mit Äther mehrmals ausgeschüttelt. Die getrocknete Ätherlösung wird ganz eingedampft und der flüssige Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das 2-(2',2'-Dimethylhydrazino)-4,6-bis- diäthylamino-1,3,5-triazin der Formel
EMI0003.0033
als Flüssigkeit vom Kp.0,2 115-116 . Beispiel 3 10,0 g 2-Chlor-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-triazin und 7,3 g ss-Hydroxyäthylhydrazin werden in 100 cm3 Äthanol gelöst und 6 Stunden zum Sieden erhitzt.

Das Gemisch wird ganz eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, mit Wasser und dreimal mit verdünnter Salzsäure sauer gewaschen. Die wässerige saure Lösung wird mit verdünnter Natron lauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther aus geschüttelt.

Die getrocknete Ätherlösung wird ganz eingedampft und der Rückstand dreimal aus Petrol- äther umkristallisiert. Man erhält so das 2-[1'-(ss-Hy- droxy - äthyl) - hydrazino]-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5- triazin der Formel
EMI0003.0053
in weissen Kristallen, die bei 63-65 schmelzen. Beispiel 4 20 g 2-Chlor-4-diäthylamino-6-pyrrolidino-1,3,5- triazin und 9,

0g Methylhydrazin werden in 150 em3 Alkohol gelöst und während 41/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Der flüssige Rückstand wird im Hochvakuum destil liert. Man erhält so das 2-(1'-Methyl-hydrazino)-4- diäthylamino-6-pyrrolidino-1,3,5-triazin der Formel
EMI0003.0063
als Flüssigkeit vom Kp. 0,0., 119-1210.

Das. als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chloro- 4-diäthylamino-6-pyrrolidino-1,3,5-triazin wird z. B. wie folgt gewonnen: 42 g 2,4 -Dichlor - 6 - diäthylamino-1,3,5-triazin (J. T. Thurston u. Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 73 [1957], S. 2981) werden in 250 cm3 Benzol gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 27 g Pyrrolidin in 100 cm3 Benzol versetzt.

Hierbei steigt die Innentemperatur leicht an und das Pyrrolidin- hydrochlorid fällt ölig aus. Nach 1stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch über Aktiv kohle filtriert, eingeengt und der Rückstand mit heissem Petroläther extrahiert. Den Extrakt filtriert man neuerlich über Aktivkohle, dampft das Extrak- tionsmittel ab und kristallisiert den schwachgelben Rückstand, bestehend aus 2-Chlor-4-diäthylamino-6- pyrrolidino-1,3,

5-triazin in Methanol um; weisse Prismen vom F.90-91'.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2-Hydrazino-4,6-diamino-1,3,5-triazine oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Ver bindung der Formel EMI0004.0018 worin R' und R" durch zwei einwertige substituierte oder unsubstituierte gegebenenfalls durch Hetero- atome unterbrochene Kohlenwasserstoffreste nicht aromatischer Natur R oder durch einen entsprechen den zweiwertigen Rest R disubstituierte Amino- gruppen und X einen austauschfähigen Rest bedeu ten, mit einem Hydrazin der Formel R\H umsetzt,

worin R"' eine durch mindestens einen der genann ten Reste R substituierte Hydrazinogruppe darstellt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X ein Halogenatom ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X eine verätherte Mercaptogruppe ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, da.ss man von Verbindungen der Formel EMI0004.0044 ausgeht, worin X ein austauschfähiger Rest ist und R1, R2, R3 und R4 niedere Alkylreste bedeuten oder R1 und R, bzw.

R3 und R4 zusammen einen Alkylen-, Oxa- oder Aza-alkylenrest vorstellen, und sie mit einem Hydrazin der Formel EMI0004.0057 umsetzt, worin der Rest R, einen niederen Alkylrest oder einen Oxyalkylrest mit 2-4 vor der Oxygruppe stehenden Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest oder einen Oxaalkylrest darstellt und R, Wasserstoff oder dasselbe wie R.;

bedeutet, oder R5 und R, zu sammen einen Alkylen- oder Oxaalkylenreste dar stellen. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI0004.0070 ausgeht, worin X ein austauschfähiger Rest ist, und sie mit einem Hydrazin der Formel EMI0004.0073 umsetzt, worin R,

einen niederen Alkylrest oder einen niederen Oxyalkylrest mit 2-4 vor der Oxy- gruppe liegenden Kohlenstoffatomen darstellt und RE Wasserstoff oder dasselbe wie R, bedeutet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-X-4,6-Bis-diäthylamino-triazin, worin X ein austauschfähiger Rest ist, mit f-Hydroxy-äthyl- hydrazin umsetzt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-X-4,6-Bis-diäthylamino-triazin, worin X ein austauschfähiger Rest ist, mit N,N-Dimethyl-hydrazin umsetzt. 7. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-X-4,6-Bis-diäthylamino-triazin, worin X ein. austauschfähiger Rest ist, mit N-Methyl-hydrazin umsetzt.