CH396869A - Verfahren zur Herstellung von neuen am B-Kohlenstoffatom durch eine Sauerstoffunktion substituierten N-Mono-tertiär-alkyl-carbonsäureamiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen am   p-Kohlenstoffatom    durch eine Sauerstoffunktion substituierten
N-Mono-tertiär-alkyl-carbonsäureamiden
In   Helv.    Chim. Acta 8 (1925), S. 393, ist das   unsubstituierte-Oxybuttersäureamid    beschrieben.



  Weiterhin sind aus J. Am. Chem. Soc. 70 (1948), S. 677 und 75 (1953), S. 2416, beispielsweise das   P-Oxy-p-phenyl-propionsäurediäthylamid    als   Rinsect      repellents     bekannt.



   Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen am   p-Kohlenstoffatom    durch eine Sauerstoffunktion substituierten N-Mono-tertiär-alkylcarbonsäureamiden der Formel
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 worin R Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, R2, R3 und R4 je einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und   R4    auch für einen Phenylrest stehen kann. Diese Verbindungen stellen wertvolle Analgetica dar.



   Das Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man   , (3-Keto-carbonsäureamide    der Formel
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 reduziert.  



   Als Ausgangsstoffe seien beispielsweise genannt:   Acetessigsäureamide,-Keto-valeriansäureamide    und   p-Keto-capronsäureamide.    Unter Amiden sind solche zu verstehen, die der Formel entsprechende Amidkomponenten enthalten.



   Die Reduktion der Ketogruppe kann z. B. katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, in Gegenwart von hierfür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wässriger Alkohole, Alkohole oder Wasser, vorgenommen werden. Es können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden.



  Ebenso kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar.



   Die Herstellung der p-Keto-carbonsäure-N-alkylamide kann beispielsweise auf folgendem Wege durchgeführt werden. Acetessigsäurealkylamide, die in einfacher Weise aus Diketen
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 und Aminen der Formel
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 zugänglich sind, werden mit einem unverzweigten aliphatischen Carbonsäurehalogenid mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umgesetzt. Aus den entstandenen Diketoverbindungen lässt sich durch verdünnte Säuren oder Laugen, vorzugsweise durch Methanol und ver  dünnte Salzsäure, die o a-Acetylgruppe abspalten, wo-    durch   p-Keto-carbonsäurealkylamide    mit mindestens 5 bis 6 Kohlenstoffatomen im Carbonsäurerest erhalten werden. Die Umsetzung verläuft gemäss nachstehendem Formelschema,
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 wobei n für die Zahlen 1 oder 2 steht.



   Von den zur Umsetzung geeigneten aliphatischen Säurehalogeniden seien beispielsweise genannt: Propionylchlorid und Butyrylchlorid. Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel eignen sich Alkali- und Erdalkalioxyde, bzw. -hydroxyde, -carbonate und -bicarbonate. Vorzugsweise verwendet man Calciumoxyd.



  Die Umsetzung kann auch in Gegenwart von organischen Basen durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässig in indifferenten organischen Lösungsmitteln, in denen die anorganischen halogenwasserstoffabspaltenden Mittel suspendiert werden. Als solche Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Benzol und Toluol. Das aliphatische Säurechlorid wird unter Rühren der Suspension zugetropft; die Reaktion verläuft meist exotherm. Nach beendeter Umsetzung wird entweder schwach angesäuert, vom anorganischen Salz abgesaugt und das Reaktionsprodukt aus dem Filtrat durch Einengen erhalten, oder es wird ohne vorheriges Ansäuern in Form seines Alkalisalzes mit den anorga  nischen Salzen zusammen abgesaugt und aus diesem Gemisch durch geeignete Massnahmen (z. B. Ansäuern und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel) isoliert.

   Die Acetylabspaltung gelingt leicht, beispiels   weise durch etwa l ;-stündiges Erhitzen mit einem    Gemisch von verdünnter Salzsäure und einem niedrigmolekularen Alkohol, vorzugsweise Methanol. Die Isolierung erfolgt durch Verdünnen und anschliessende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel. Aus diesem können die   erhaltenen-Keto-carbonsäureamide    in üblicher Weise, z. B. durch Destillation unter vermindertem Druck, isoliert werden. Die durch dieses Verfahren in guter Ausbeute erhältlichen   p-Keto-car-    bonsäurealkylamide werden wie vorstehend beschrieben zu den   p-Oxy-carbonsäurealkylamiden    reduziert.



   Zur Herstellung von p-Acyloxy-carbonsäureamiden kann man die Carbonsäureamide mit freier   p-Hydro-    xylgruppe in an sich bekannter Weise acylieren, wobei man beispielsweise mit Hilfe von Halogeniden oder Anhydriden von niedrigmolekularen Carbonsäuren unter den üblichen Acylierungsbedingungen arbeitet.



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei sehr geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine überraschend gute analgetische Wirksamkeit.



   Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von   Wolff-Hardy    und Goodell geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten. Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppe von 60 Mäusen im Kontrollversuch nach durchschnittlich 7,2 sec. auf den Schmerzreiz reagierte.



  Nach subcutaner Injection von 250 mg/kg   8-Oxybutter-      säure-[1-phenyl-1-äthyl-propyl-(1)]-amid    war der Höchstwert der Reaktionszeitverlängerung 60 Minuten nach der Injektion erreicht. In der nachstehenden Tabelle ist für verschiedene Verfahrenserzeugnisse die zur Erzielung der Analgesie erforderliche Dosierung angegeben, wobei als Durchschnittswert bei den behandelten 20 Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung von 25,3 sec. ermittelt wurde.



   Tabelle I Nr. Verbindung für die Analgesie erforderliche Dosis   1.-Oxybuttersäure-tert.    butylamid 750 mg/kg s.c.



  2.   p-Oxybuttersäure-[l -phenyl-l-     äthyl-propyl-(1)]-amid 250 mg/kg s. c.



  3.   p-Oxybuttersäure-[l ,1-diäthyl-    propyl-(1)]-amid 250 mg/kg s. c.



   Von besonderer Bedeutung für die Verwendung als Heilmittel ist die geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. In der nachstehenden Tabelle ist beispielsweise die Dos. let. min. für einige Verfahrenserzeugnisse nach intravenöser Applikation angegeben.



   Tabelle II Nr. Verbindung Dos. let. min.   i.v.   



  1. p-Oxybuttersäure-tert. butylamid 1,5 g/kg 2.   8-Oxybuttersäure-[1-phenyl-1-       äthyl-propyl-(1)]-amid    150 mg/kg   3. p-Oxybuttersäure-[1, 1-diäthyl-    propyl-(1)]-amid 350 mg/kg
Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl per os als auch parenteral verabreicht und zu medizinischen Präparaten verarbeitet werden. Beispielsweise lassen sie sich zu Tabletten oder zu Injektionslösungen verarbeiten. Bei der Tablettenherstellung werden die üblichen Trägerstoffe, wie Milchzucker, Stärke, Traganth, Magnesiumstearat, zugesetzt.



   Beispiel I p-Oxybuttersäure-tert. butylamid
Acetessigäure-tert. butylamid, hergestellt aus äquivalenten Mengen tert. Butylamin und Diketen in Wasser, wird gelöst in Methanol bei 60 bis 700C in Gegenwart von   Raney-Nickel    hydriert. Nach Filtration und Einengen des Filtrates wird der ölige Rückstand destilliert. Es wird p-Oxybuttersäure-tert. butylamid vom   Kp. 0, 45    1020C erhalten; Schmelzpunkt 88 bis 890C (nach Umkristallisieren aus Essigester).



   Beispiel 2    p-Oxybuttersäure- [I-phenyl-I -äthyl-propyl-(I)]-amid   
40 g   l-Phenyl-1-äthyl-propyl-(1)-amin    werden, entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, mit der äquivalenten Menge Diketen umgesetzt. Die erhaltenen 40 g   Acetessigsäure-(1-phenyl-1-äthyl)-pro-    pyl-(1)-amid vom Schmelzpunkt 91 bis 920C (aus Essigester/Petroläther) werden in Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei 800C hydriert. Nach Filtration und Einengen des Filtrats kristallisiert der zunächst ölige Rückstand aus Essigester/Petroläther.



  Es werden 35 g   p-Oxybuttersäure-[1-phenyl-1-äthyl-      propyl(l)]-amid    vom Schmelzpunkt 79 bis 800C erhalten.



   Beispiel 3    p-Oxybuttersäure-[1-phenyl-1 -äthyl-propyl-(1)]-amid   
Eine Lösung von 50 g   Acetessigsäure-[l-phenyl-l-    äthyl-propyl-(l)]-amid in 150 ml Methanol wird nach Zusatz von 50 ml Wasser portionsweise mit 2,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird das Methanol abdestilliert und die mit Wasser verdünnte Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das zurückbleibende dicke öl (53 g) durch Essigester/Petroläther zur Kristallisation gebracht. Es werden 46 g   8-Oxy-      buttersäure- f1 -phenyl- 1 -äthyl-propyl-(1)]-amid    vom Schmelzpunkt 790C erhalten.



   Die Reduktion lässt sich auch in der Weise durchführen, dass die Ausgangsverbindung in der fünffachen   Menge 2n-Natronlauge gelöst mit Natriumborhydrid versetzt wird. Aus der wässrigen Lösung scheidet sich nach beendeter Reaktion ein Öl ab, das nach Aufnehmen in Methylenchlorid, wie vorstehend beschrieben, aufgearbeitet wird.



   Beispiel 4   -Oxybuttersäure-[1,1 -diäthyl-propyl-(1)Jamid   
33 g   Acetessigsäure-[l, l-diäthyl-propyl-(l)]-amid    vom Schmelzpunkt 96 bis 970C, erhalten aus äquivalenten Mengen   l,l-Diäthyl-propyl-(l)-amin    und Diketen in Benzol, werden in 100 ml Methanol und 20 ml Wasser gelöst und portionsweise mit 1,9 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Ausäthern des Rückstandes und Waschen der Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure kristallisiert der Äther-Rückstand. Es werden 28 g   -Oxybuttersäure- [1, l-diäthyl-propyl-(l)]-amid vom    Schmelzpunkt 67 bis 680C (aus Cyclohexan) erhalten.



  Die Verfahrensprodukte können z. B. wie folgt acyliert werden
30 g   p-Oxybuttersäure-tert.    butyl-amid werden mit 100 ml Essigsäureanhydrid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand im Äther aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers erstarrt der Rückstand. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan werden 23 g   p-Acetoxy-    buttersäure-tert. butylamid vom Schmelzpunkt 66 bis 670C erhalten.



   Beispiel 5   p-Oxy-capronsäure-tert.    butylamid
Eine Lösung von 52 g Acetessigsäure-tert. butylamid in 200 ml Methylenchlorid, in der 50 g Calciumoxyd suspendiert sind, wird tropfenweise mit 35 g Buttersäurechlorid versetzt. Die bald einsetzende heftige Reaktion wird durch langsames Zutropfen des Butyrylchlorids so gelenkt, dass das Methylenchlorid am Sieden bleibt. Nach einstündigem Nachrühren wird mit 2n-Salzsäure angesäuert, die Methylenchloridlösung abgetrennt und mit Natriumbicarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erstarrt der Rückstand.

   Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan werden 27 g   os-Acetyl-p-keto-capronsäure-tert.    butylamid vom Schmelzpunkt 95 bis 960C erhalten. 14 g dieser Verbindung werden mit 30 ml Methanol und 3 ml in Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluss gekocht.



  Nach Verdünnen mit Wasser wird mit verdünnter Bicarbonatlösung neutralisiert und ausgeäthert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers werden 10 g öliges p-Keto-capronsäure-tert. butylamid erhalten.



   Diese 10 g werden in 50 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und unter Rühren portionsweise mit 1 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Einengen wird mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird nach Waschen mit verdünnter Salzsäure getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand (8 g) kristallisiert nach Verreiben mit Essigester. Nach Umkristallisieren aus Essigester wird das   p-Oxy-capron-    säure-tert. butylamid vom Schmelzpunkt 60 bis   61 0C    erhalten.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von am p-Kohlenstoff atom durch eine Sauerstoffunktion substituierten N Monotertiäralkylcarbonsäureamiden der Formel EMI4.1 worin R Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, R2, R3 und R4 je einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R4 auch für einen Phenylrest stehen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Keto-carbonsäureamide der Formel EMI4.2 reduziert.