CH396876A - Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen von Biguanidoarylketonen oder ihren Salzen. Die neuen Verbindungen leiten sich dabei besonders von Biguanidoarylniederalkyl-ketonen ab, wobei die Arylreste vorzugsweise Phenylreste und die Niederalkylreste z. B.



  Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste sind. Die neuen Hydrazone können weitere Substituenden enthalten, z. B. an den Stickstoffatomen, insbesondere an den endständigen, niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie niedere Alkylgruppen, z. B. Methyl, Aethyl, Propyl oder Butyl, oder an den aromatischen Ringen, z. B. niedere Alkylreste, z. B.



  Methyl, Aethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, oder tert.



  Butyl, niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, oder Butoxy, Methylendioxy, niedere Alkylmercaptogruppen, z. B. Methylmercapto, oder Halogenatome, wie Chlor, oder Brom, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl tragen.



   Die neuen Hydrazone und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie wirksam gegen Protozoen und Amoeben. Eine besonders gute Wirkung besitzen sie gegen Trypanosomen. Ausserdem haben sie entzündungswidrige Eigenschaften. Sie können daher als Medikamente, vor allem bei durch Trypanosomen verursachten Infektionskrankheiten, Verwendung finden.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 vor allem solche, in denen der Biguanidorest in p Stellung zur Carbonylhydrazongruppierung steht, wobei R einen niederen Alkylrest, wie Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders aber Methyl bedeutet, und ihre Salze, und ganz besonders das p-Biguanidoacetophenon-guanylhydrazon und seine Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 worin Ar einen Arylenrest und R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, X für eine Guanylhydrazonogruppe oder einen durch Ammoniak oder ein Amin in eine solche Gruppe umwandelbaren Rest steht und Y eine durch Ammoniak oder ein Amin in eine Biguanidogruppe umwandelbare Gruppe oder, wenn X für einen durch Ammoniak oder ein Amin in eine Guanylhydrazonogruppe umwandelbaren Rest steht, auch eine Biguanidogruppe bedeuten kann, mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt.



   Zur Überführung in eine Guanylhydrazonogruppe geeignete Reste sind z. B. Thiosemi- oder Semicarbazonogruppen, die gegebenenfalls veräthert sein können, z. B. mit einem Alkanol oder Aralkanol.



   Als in eine Biguanidogruppe umwandelbare Gruppen kommen z. B. Cyanguanidinogruppen oder gegebenenfalls verätherte Thicarbamylguanidino-, Iso  thiocarbamylguanidino-,   Guanyl-thioureido- oder -iso-    thioureidoreste oder die entsprechenden Ureido-reste in Betracht.



   Die genannte Reaktion kann in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder zweckmässiger bei erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss durchgeführt werden. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart oder nach BehandIung mit schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilberoxyd, bzw. wasserabspaltenden Mitteln. Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden oder in Form der Salze verwendet werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen werden die neuen Verbindungen als freie Basen oder in Form ihrer Salze gewonnen. Als Salze kommen insbesondere in Frage diejenigen von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischer Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4 Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, AnS thranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure,

   Aethansulfonsäure, Hydroxy-äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze, z. B. die oben genannten, verwandeln.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel für Mensch und Tier, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel:
25,57 g p-Biguanidoacetophenon-hydrochlorid und 23,3 g S-Methyl-iso-thiosemicarbazid-hydrojodid werden in 150 cm3   90 tsigem    Eisessig 3 Stunden im ölbad von 1000 gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft.



  Der feste Rückstand wird mit 34 g Ammoniak, gelöst in 200 cm3 abs. Methanol, 4 Stunden im geschlossenen Gefäss erhitzt. Man filtriert von den ausgeschiedenen Ammoniumsalzen, verdampft im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in 80 m3 Wasser und 160 m3 Methanol und fällt durch Zugabe von 240 cm3 2-n.



  Salpetersäure ein kristallines Trinitrat des p-Biguanido-acetophenon-guanylhydrazons vom F. 189-1910.



  Man löst dieses in wenig Wasser und fällt kalt mit 2-n. Natronlauge die freie Base vom F. 213-2150.



  Diese wird isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, in Methanol suspendiert und durch Zugabe von methanolischer Salzsäure (2 Äquivalente) sorgfältig neutralisiert, wobei das p-Biguanidoacetophenon-guanylhydrazon als Dihydrochlorid in Lösung geht. Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Isopropanol oder aus wenig   50 5Ksigem    Aethanol und Zugabe von abs. Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das p-Biguanidoacetophenonguanylhydrazon-dihydrochlorid der Formel
EMI2.1     
 vom F. 237-2380.



   In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a)   p.Biguanido.butyrophenon-guanylhydrazon-di-    hydrochlorid, F.   246-2480;    b)   m-Biguanido.acetophenon-guanylhydrazon-di-    hydrochlorid, F.   271-2740;    F. des   Trinitrats:    162-1650 (u.   Zers.);    c)   p-Biguanido -oenanthophenon-guanylhydrazon-    dihydrochlorid, F. 2000. F. des   Trinitrats:    154-1570.



  F. des   Dinitrates:    1390.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen von Biguanidoaryl-ketonen oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI2.2 worin Ar einen Arylenrest und R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, X für eine Guanylhydrazonogruppe oder einen durch Ammoniak oder ein Amin in eine solche Gruppe umwandelbaren Rest steht und Y eine durch Ammoniak oder ein Amin in eine Biguanidogruppe umwandelbare Gruppe oder, wenn X für einen durch Ammoniak oder ein Amin in eine Guanylhydrazonogruppe umwandelbaren Rest steht, auch eine Biguanidogruppe bedeuten kann, mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als in eine Guanylhydrazonogruppe überführbaren Rest eine gegebenenfalls ver ätherte oder Semi- oder Thiosemicarbazonogruppe verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als in eine Biguanidogruppe überführbare Reste Cyanguanidinogruppen oder gegebenenfalls verätherte Thicarbamylguanidino-, Isothiocarbamylguanidino-, Guanyl-thioureido oder -isothioureidoreste oder die entsprechende Ureidoreste verwendet.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als in eine Guanylhydrazonogruppe überführbaren Rest eine S-Alkyl- oder S Aralkyl-isothiosemicarbazonogruppe verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von schwefelbindenden oder wasserabspaltenden Mitteln arbeitet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R einen Niederalkylrest bedeutet, die entsprechenden Ausgangsstoffe einsetzt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des p-Biguanidino -acetophenon- guanylhydrazons die entsprechenden Ausgangsstoffe einsetzt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen in ihre Salze umwandelt.

   8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.