CH398584A - Verfahren zur Herstellung neuer 20-Oxo-pregnan-18-säuren - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung neuer     20-Oxo-pregnan-18-säuren       Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein       Verfahren    zur Herstellung von neuen     20-Oxo-18-          säuren    der     5a-    oder     Sf        Pregnanreihe.     



  Das     Verfahren    ist dadurch gekennzeichnet, dass  man 18,2U     Cycl'o-20-hydroxy-steroide    der 5a- oder         5ss-Pregnanreihe        dehydratisiert    und in den erhaltenen       dls,=o-Cyclo--steroiden    die     18,20-Doppelbindung     unter     Oxydation        aufspaltet.     



  Das     Verfahren    äst im folgenden     Teilformelschema     wiedergegeben:  
EMI0001.0019     
    R = z.     $.        CH;,        CH20Ac       worin auch gezeigt wird, dass die     20-Oxo-18-säuren     zum Teil     in.    Form der     18-Oxo-18,20-oxido-20-hy-          droxy        pregnanverbindungen        vorliegen    können.  



  Die     Verfahrensprodukte    sind wichtige     Ausgangs-          stoffe    zur     Synthese        physiologisch        wirksamer        18-oxy-          genierter        Pregnanverbindungen,    wie z.

   B. des     Aldo-          sterons.    Von besonderer     Wichtigkeit        für    die     Aldo-          steron-Synthese    ist die folgende, aus     einem    in 3- und       11-Stellung        oxygenierten        Verfahrensprodukt    erhält  liche     Verbindung     
EMI0001.0049     
    Die als Ausgangsstoffe dienenden     18,

  20-Cyclo-          20-hydroxy-steroide    der 5a- oder     5ss-Pregnanreihe     können     gemäss    dem     Verfahren    des Schweizer Patentes  Nr. 376 098     hergestellt    werden.

      Die     Verfahrensprodukte    können ausser den ge  nannten     Substituenten        in    den Ringen C und D wei  tere     Substituenten    aufweisen, wie     freie    oder     funk-          tionell        abgewandelte        Hydroxy-    oder     Oxogruppen,     Halogenatome,     A1ky1    , wie     Methylgruppen,    z. B.     in.     den Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14,  15, 16, 17, 19     und.    21.

   Sie können im Ringsystem       gesättigt    sein oder Doppelbindungen     aufweisen,    bei  spielsweise     in,        einer        oder    mehreren der     Stellungen     4, 5, 9 (11), 11, 14 und 16. Unter     funktionell    ab  gewandelten     Hydroxy-    bzw.     Oxogruppen    werden  z.

   B.     veresterte    oder     verätherte        Hydroxygruppen     bzw.     ketaldsierto    oder     enohsierte        Oxogruppen    oder       Oxime,        Hydrazone,        Semicarbazone    verstanden.  



  Die.     Verfahrensprodukte    mit freien     Hydroxy-        und/     oder     Oxogruppen    lassen sich in     bekannter    Weise in       ihre        funktionellen..    Derivate, wie     Ester,        Äther,    Enol-           ester,        Enoläther,        Acetale,    ihre entsprechenden     Thio-          derivate,    z.

   B.     Thioäther,        Thioacetale    und Ester     von;          Thiosäuren,    ferner Hydrazone und     Oxime    über  führen.  



  Für die Überführung der     18,20-Cyclo-20-hy-          droxy        Steroide        in        18(20)-Dehydro-steroide    spaltet  man     in    erster     Reaktion    Wasser ab. Dazu verwendet  man vorzugsweise     dehydratisierende    Mittel, wie     Thio-          nylchlorid,        Phosphoroxychlorid,        Methansulfochlorid     usw.     in    Gegenwart basischer Stoffe, z. B.     Pyridin,          Collidin    und dergleichen.

   Die Wasserabspaltung     lässt     sich auch durch     Behandlung    mit     Bromacetamid-          oder        Bromsucdnimid-Pyridin    und     anschliessende          Schwefeldioxyd-Behandlung    bzw. durch     17berführung          in,        20-O-Acyl-Derivate    und durch Pyrolyse erreichen.       20-Sulfonsäureestergruppen,    z.

   B.     Tosylate    oder     Me-          sylate,    können durch Umsetzung mit einer Lösung  von     Lithlumchlorid        in        Dimethylformamid    abgespal  ten werden. Die     Wasserabspaltung    lässt sich auch  mittels saurer     Silikate,    z. B.     Fullererde,        durchführen.     Die     Wasserabspaltungsprodukte    sind     Ais.2o-18,20-          Cyclo-    und     420:21-18,20-Cyclo-5a-    oder     -5ss-pregnene.     



  Die     Herstellung    der     20-Oxo-18-säuren    durch       Aufspaltung    der     18,20-Doppelbindung    unter Oxyda  tion     kann    in     allgemein        bekannter    Weise erfolgen.  Die z. B. durch Einwirkung von Ozon erhaltenen       Ozonide    können     reduküv,    z. B. mit Zink und Essig  säure,     gespalten    und     anschliessend    zu den     20-Oxo-          18-säuren        oxydiere    werden.

   Es.     ist    aber auch möglich,  die Doppelbindung zu     hydroxylieren,    z. B. durch  Einwirkung von     molaren    Mengen     Osmiumtetroxyd,     und die entstandenen Glykole     mit        Perjodsäure,    Blei  tetraacetat oder     Natriumwismuthat    zu den     20-Oxo-18-          säuren    zu oxydieren. Man     kann    auch so vorgehen,  dass man die Oxydation zu den     20-Oxo-18-säuren          mit        einem        Alkalimetallperjodat,    z. B.

   Natrium  perjodat,     in.    Gegenwart     einer        katalytischen    Menge       Osmiumtetroxyd    unter Zusatz eines     Alkalisalzes     einer     Carbonsäure,    z. B.     Kaliumacetat,    in     einem          wässrigen    Medium,     durchführt.     



  Die Temperaturen sind     in    den nachfolgenden  Beispielen in Celsiusgraden angegeben.  
EMI0002.0091     
  
    <I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb>  500 <SEP> mg <SEP> 3ss <SEP> Acetoxy-20-hydroxy <SEP> 18,20-cyclo-allo  pregnan <SEP> werden <SEP> in. <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> Acet
<tb>  anhydrid <SEP> und <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> Eisessig <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> am <SEP> Rück  fluss <SEP> erhitzt <SEP> und <SEP> das <SEP> nunmehr <SEP> gegen <SEP> Tetranitromethan
<tb>  ungesättigte <SEP> Wasserabspaltungsprodukt <SEP> - <SEP> bestehend
<tb>  aus <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 41x.20- <SEP> und <SEP> d2o.21_18,

  20  Cycl'o-3ss-acetoxy-allopregnen <SEP> - <SEP> in <SEP> 50 <SEP> cm3 <SEP> Methy  lenchlorid <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> bei <SEP> -40  <SEP> mit <SEP> einem
<tb>  1 <SEP> /o-Ozonstrom <SEP> so <SEP> lange <SEP> behandelt, <SEP> bis <SEP> eine <SEP> heraus  genommene <SEP> Probe <SEP> keine <SEP> Farbreaktion <SEP> mit <SEP> Tetra  nitromethan <SEP> mehr <SEP> aufweist. <SEP> Man <SEP> dampft <SEP> nun <SEP> das
<tb>  Lösungsmittel <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur
<tb>  vorsichtig <SEP> ein., <SEP> löst <SEP> das <SEP> Ozonid <SEP> in <SEP> 50 <SEP> cm3 <SEP> Feinsprit
<tb>  und <SEP> spaltet <SEP> es <SEP> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> 7.  Palladium-CalciumcarbonatKatalysator <SEP> reduktiv <SEP> auf.

       
EMI0002.0092     
  
    Das <SEP> erhaltene <SEP> 3ss-Acetoxy-18,20#-dioxo-allopregnan
<tb>  liefert <SEP> bei <SEP> vorsichüger <SEP> Oxydation <SEP> mit <SEP> Kalium  permanganat, <SEP> Chromsäure <SEP> oder <SEP> mit <SEP> Silberoxyd <SEP> die
<tb>  3ss-Acetoxy-20-oxo@allopregnan-18-säure, <SEP> die <SEP> auch
<tb>  durch <SEP> direkte <SEP> oxydative <SEP> Spaltung <SEP> des <SEP> Ozonids <SEP> mit
<tb>  Chromsäure <SEP> in <SEP> Eisessmglösung <SEP> oder <SEP> mit <SEP> Wasserstoff  peroxyd <SEP> in <SEP> Eisessig <SEP> erhalten <SEP> wird.

         <I>Beispiel 2</I>  600 mg     des    18 -<B>-></B>     20-Cyelo-3ss-acetoxy-20e-hy-          droxy-allopregnans    werden     in    3     cm3        Pyridin    gelöst  und     mit    1,355 g frisch     destilliertem        Thionylchlorid          in    4     cm3        Pyridin    bei -40  versetzt und 5 Stunden  bei 0      stehengelassen.    Die gelbbraune Reaktions  lösung wird auf Eis gegossen und<B>mit</B>     Äther/Methy-          lenchlorid    extrahiert.

   Die     organischen    Schichten wer  den     dreimal    mit 2n Salzsäure, dreimal mit eiskalter  2n     Pottaschelösüng    und viermal     mit    Wasser gewa  schen. Es     resultieren    585 mg leicht braunes Öl.     Tetra-          nitromethan:        positiv,    IR     (CCl@:

      1730     cm-'    und  1245 cm-' (Acetat),     keine        Hydroxylbanden,    keine       typischen        Doppelbindungsbanden.    Die     Chromato-          graphie    dieses     Öls    an 19g Aluminiumoxyd ergibt  mit     Petroläther/Benzol    2 : 1 in den     Fraktionen        1-4     159 mg     farbloses        Öl,    welche sich alle mit Tetra  nitromethan gelb färben.

   Die Fraktionen 2 und 3  (151 mg)     kristallisieren    nach kurzer     Zeit    und erge  ben nach     zweimaliger        Umkrsstallisation    aus     Hexan/          Methanol        Nadeln.    vom F.     90=92 .        BeiTsteinprobe:     negativ. UV: leer.

   Nach     Kristallisation    aus     Äthanol          schmilzt        das        d18,20-18        -->20-Cyclo-3ss-acetoxy-allo-          pregnen    bei 95 , [a] D = + 34   3  (c = 0,874).

    <I>Beispiel 3</I>  Das im Beispiel 2     erhaltene        d18.2o-3ss-Acetoxy-          18,20-cyclo-allopregnen        kann    auch aus dem     3ss-Acet          oxy-20e-        hydroxy-18,20-cyclo-allopregnan        (300    mg)  durch     2stündige    Behandlung     mit    4,5 g     Phosphoroxy-          chlorid    in     Anwesenheit    von 5 g     Pyridin    auf dem  Wasserbade bereitet werden..

   Nach der Aufarbeitung       erhält    man 281 mg     Rohprodukt,    welches an einer  Säule aus 9 g     Aluminiumoxyd    (Aktivität     1I)        chroma-          tographiert        wird.    Mit     Petrolä.ther    werden aus der       Säule    205 mg Substanz vom     Smp.    88-90 ,     [a]D    =  + 43       (im        Chloroform)    erhalten.  



  <I>Beispiel 4</I>  100 mg des     418,2o-18        ->        20-Cyclo-3ss-acetoxy-          allopregnens    werden     in    10     cm3        Essigester    bei -70   ozonisiert. Nach Zugabe von 20     cm3    Wasser und  4     cm3    30 %     igern        Wasserstoffsuperoxyd    wird 21/2       Stunden    am     Rückfluss    gekocht. Die Reaktionslösung  wird auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.

    Der     Äther    wird     gut    mit Wasser und leicht ange  säuerter     Ferrosulfatlösung        gewaschen.    Die erhaltenen  112 mg farblosen Öls können mit 5 %     iger        Methanol-          Kalilauge    zu 27 mg der     3ss-Hydroxy        20-oxo-5a-          pregnan-18-säure    verseift werden.     IR        (CC14):

            3440    cm-,     Hydroxybgnde    (schwach), 1775     cm-1     Pseudosäure (sehr     stark),    1710     cm-1    schwache Bande       (C-20-Keton);        pK:    8,80.

        <I>Beispiel 5</I>       Chromatographisch        gereinigtes    und     zweimal    um       kristallisiertes        dls,2o-18->20-Cyclo-3ss-acetoxy-allo-          pregnen        (265        mg),        F.        91-91,5 ,        [a]        D        =        +34      (c = 0,740),

   wird in 18     cms        abs.    Äther gelöst und  mit 220 mg     Osmiumtetroxyd    in 5     cm3    Äther ver  setzt. Es tritt     sofort    ein brauner Niederschlag       (Osmiumester)    auf. Nach Zugabe von 0,1     cm3        Pyri-          din    wird das     Reaktionsgemisch    2 Tage im     Dunkeln,          stehengelassen.    Die Lösung wird im Vakuum zur  Trockne eingedampft,     Benzol    zugegeben und erneut  abgedampft.

   Dies wird wiederholt, bis der     Pyridin-          geruch    verschwunden ist. Der Rückstand     wird    in  30     cm3        abs.    Benzol gelöst und zu 600 mg     Lithium-          Aluminiumhydrid        in,    20     cm3        abs.    Äther getropft.  Nach beendeter Zugabe     wird    weitere 5 Stunden am       Rückfloss    gekocht. Das     Lithium-Aluminiumhydrid          wird    mit Essigester zerstört.

   Nach dem Verdünnen  mit Wasser wird     mit    2n Schwefelsäure angesäuert  und von der ausgefallenen     Osmiumsäure        abdekan-          tiert.    Das     Hydroxylierungsprodukt        wird    in     Äther     aufgenommen und mit 2n Schwefelsäure und 2n       Pottaschelösung    gewaschen.

   Das resultierende leicht  gelbe Öl (255 mg), IR     (Nujol):    intensive     Hydroxy-          bande    bei 3350     cm-1,        wird    durch die 20fache Menge       Aluminiumoxyd        filtriert.    Die erste Fraktion (225 mg)       wird    aus     Methylenchlorid/Aceton/Hexan    umkristalli  siert. Dabei werden 112 mg schlecht ausgebildete  Kristalle vom F. 200-202  erhalten (Produkt A),  die das 18     -->20-Cyclo-3ss,18,20e-trihydroxy-allo-          pregnan    darstellen.

   Die Mutterlauge     wird    im Vakuum  leicht eingeengt und über Nacht bei 5       stehengelas-          sen.    Es resultieren 60 mg feine     Nadeln    vom F.<B>1811</B>  (Produkt B),     die    nach     Kristallisation    aus     Methylen-          chlorid/Aceton/Hexan    bei 183      schmelzen,    IR       (Nujol):    intensive     Hydroxylbande    bei 3320     cm-'     (analoges     Spektrum    wie dasjenige     des    Rohproduktes),  [a] D = + 13  (c = 0,776).

   Produkt B stellt ein       isomeres    18     ->        20-Cyclo-3ss,18,20e-trihydroxy-allo-          pregnan    dar. Die Mutterlauge     wird    im Vakuum zur  Trockne     eingedampft        (Produkt    C).  



  109 mg des 18     -.>        20-Cyclo-3ss,18,20e-        trihydroxy-          allopregnans    (Produkt A) werden in 25     cm3    Eis  essig gelöst und mit 162 mg     Blei-IV-acetat    (1,1     Mol)     in 6     cm3    Eisessig versetzt. Nach Zugabe von 1     cm3     Chloroform wird bis auf 40  erwärmt und über  Nacht bei     Zimmertemperatur    stehengelassen.

   Die       Lösung    wird darauf     während    6 Stunden auf 40-50        erwärmt    und dann auf Eiswasser gegossen, welches  mit Äther     extrahiert    wird. Die Ätherschichten wer  den 12mal mit Wasser gewaschen. Die sauren An  teile werden mit 3n     Kalilauge    ausgezogen. Nach der       Auftrennung    werden 86 mg     Neutralteil    und 18 mg  saurer Anteil erhalten.     Neutralteil:    IR     (CHC13):    3600    und 3450     cm-1        (Hydroxylbande),    1765 cm-',  1723 cm-'.  



  60 mg des durch     Blei-IV-acetat    Oxydation von  Produkt C erhaltenen     Neutralteils    werden an 1,2     g          Aluminiumoxyd        chromatographiert.    Mit 50     cm3        Pe-          troläther/Benzol    1 : 1 werden 28 mg farbloses Öl       eluiert,    das     sich    nicht mit     Kaliumpermanganat    oxy  dieren lässt.

   Mit     Äther/Methanol    werden daraus 8 mg  <B>18--></B> 20 -     Cycla    -     3ss,18,20e        wtrihydroxy    -     allopregnan          eluiert,        identisch    mit Produkt B     (Smp.    182 ).  



  Saurer     Anteil:    Die sauren Anteile aus der     Blei-          IV-Acetat-Spaltung    der Produkte A und C werden       vereinigt    (31 mg) und an     Silicagel        chromatographiert.     Mit     Benzol-Methylenchlorid    1 : 1 werden 25 mg     3ss-          Hydroxy-20-oxo-allopregnan-18-säure    erhalten,     pK:     8,70, IR: 1710 und 1735     cm-1    (in     Nujol).     



  <I>Beispiel 6</I>  Zwecks     Wasserabspaltung    wird 1 g     18,20-Cyclo-          d5    - 3 -     äthylendioxy-20e-hydroxy-11-oxo    -     pregnen    in  200     cm3        abs.        Xylol    gelöst und die siedende     Lösung     mit 2,5 g     Fullererde    versetzt, welche durch     5stündiges          Erhitzen    im     Wasserstrahlvakuum    auf 330      aktiviert     wurde.

   Man     erhitzt    das Gemisch 3 Stunden am       Rückfluss,    gibt     dann,    noch weitere 2,5 g     Fullererde     zu und kocht weitere 3 Stunden am     Rückfluss.    An  schliessend     wird    von der     Fullererde        abfiltriert,    das  Filtrat     im        Wasserstrahlvakuum    zur Trockne     einge-          dampft    und der Rückstand in bekannter Weise mit       Äthylenglykol    und     p-Toluolsulfosäure    behandelt,

    falls     im        UV-Absorptionsspektrum    eine Bande bei  240 mg, log e > 3,0 auftritt. Das     Wasserabspaltungs-          produkt        1'ässt    sich bequem     reinigen,        wenn    man es     in     Benzol löst und die Lösung durch eine Säule aus  30g Aluminiumoxyd filtriert.

   Man     erhält    so 590 mg  des     kristallinen,    18     -->        20-Cyalo-d5:xs,2o-3-äthylen-          dioxy-11-oxo-pregnadiens.       <I>Beispiel 7</I>  Durch     Behandlung    des     d5-3-Äthylendioxy-20e-          hydroxy-18,20-cyclo-pregnens    (500 mg)

       mit    2 g       Thionylchlerid    und 6     cm3        abs.        Pyridin    bei -45  und       chromatographische        Trennung    des     Reaktionsgerm-          sches    an     Aluminiumoxyd    der Akt.     II        erhält    man:

      1. 112 mg     d5        a8,20    - 3     -Äthylendioxy-18,20-cyclo-          pregaadien    vom     Smp.   <B>170-1711</B> (aus     Äther-          Methanol).            [a]D    = + 350,     C23H3202          Ber.:    C 81,13 H 9,47 %       Gef.:    C 81,09 11 9,58  sowie    2. 305 mg des. Esters.

        vom     Smp.    191-191,5  (aus     Methylenchlorid-          Hexan);        IR-Spektrum:    keine     Hydroxyl-    und       Carbonyl-Bande.            C4sHssO7S          Ber.:    C     72,4.2    H 8,72 S 4,20       Gef.:

      C 72,47 H 8,71 S 4,33    Durch     Behandlung        dieses        Sulfitesters        mit    5%igem       Natriummethylat    auf dem Wasserbade und     chromato-          graphische        Reinigung    des Rohproduktes wird in  80% Ausbeute der Ausgangsstoff     d5-3        Äthylendioxy-          20e-hydroxy-18,

  20-cyclo-pregnen        zurückerhalten.       <I>Beispiel 8</I>  Zwecks     Wasserabspaltung    wird 1 g     45-3-Äthylen-          dioxy-20e-hydroxy        21-acetoxy-18,20-cyclo-pregnen          in.    50     cm3        abs.    Äther     gelöst,

      die Lösung bei -15   vorsichtig mit 2     cm3        Phosphoroxychlorid    und 4     cm3          Pyridin        versetzt    und 5 Stunden bei 0      besassen.    Nach  der     üblichen        Aufarbeitung    erhält man 950 mg eines  amorphen,     halogenfreien        Rohproduktes,    welches an  einer Säule aus 45g     Aluminiumoxyd    der Aktivität     II          chromatographiert    wird.

   Mit     Petroläther-Benzol    1 : 1  bis 1 : 5     Gemischen    lassen sich aus der Säule insge  samt 520 mg des     krsstallinen        d5;18,2o-3-Äthylen-          dioxy-21-acetoxy-18,20-cyclo-pregnadiens        eluieren.     <I>Beispiel 9</I>  Zwecks     Wasserabspaltung    wird 1 g     d5-3-Äthylen-          dioxy    -     20e-hydroxy-21-acetoxy        11-keto-18,20-cyclo-          pregnen        in    50     cm3        abs.    Äther gelöst,

   die Lösung bei    <B>-18'</B>     mit    3     cm3        Phosphoroxychlorid    und 4,5     cm3          Pyridin        versetzt    und das Gemisch 6 Stunden bei 0   belassen. Nach der     Aufarbeitung        gewinnt    man  955 mg Rohprodukt, welches in 100     cm3        Petrol-          äther-Benzol    1 : 1 gelöst und durch eine Säule aus  30g     Aluminiumoxyd        filtriert    wird.

   Mit diesem     Lö-          sungsmittelgemisch    lassen sich aus der Säule insge  samt<B>810</B> mg     Kristalle        (45:18,20-3        Äthylen(:hoxy-21-          acetoxy-11-keto-18,20-cyclo-pregnadien)        eluieren.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 20-Oxo-pregnan- 18-säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 18,20 Cyclo-20-hydroxy-steroide der 5a- oder 5,B-Pregnan- re'2he dehydratisiert und in den erhaltenen 41s-18,20- Cyclo-steroiden die 18,20-Doppelbindung unter Oxy dation aufspaltet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Dehydratisierung durch Erwärmen mi Anhydriden organischer Carbonsäuren durchführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die d18-18,20-Cyclo-steroide ozonisiert und die Ozonide mit Wasserstoffsuperoxyd in Eisessig oder Chromsäure in Eisessig oder nach re- duktiver Spaltung zu den 20-Oxo-18-aldehyden, mit Kaliumpermanganat, Chromsäure oder Silberoxyd behandelt. EMI0004.0109