DE1027198B

DE1027198B - Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen

Info

Publication number: DE1027198B
Application number: DER18845A
Authority: DE
Inventors: Dr Tadeus Reichstein; Dr Albert Wettstein; Dr Georg Anner; Dr Jean-Rene Billeter; Dr Karl Heusler; Dr Robert Neher; Dr Hellmut Ueberwasser; Dr Peter Wieland
Original assignee: TADEUS REICHSTEIN DR
Current assignee: TADEUS REICHSTEIN DR
Priority date: 1955-05-24
Filing date: 1956-05-05
Publication date: 1958-04-03

Description

DEUTSCHES

Es ist schon vorgeschlagen worden, gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von Hydrophenanthrenverbindungen

co

CH₂

•7 8a! 10 \ 8 /\ 9 -"

Anmelder:
Dr. Tadeus Reichstem, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

in der R₁ und R₃ eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, R₃ außerdem ein Wasserstoff atom, R₂ eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R₄ eine freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe oder einen darin überführbaren Substituenten, R₈ Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxyl-, eine Methyl- oder freie oder funktionell abgewandelte Oxymethylgruppe und schließlich R₆ eine freie oder funktionell abgewandelte oxigenierte Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, intramolekular unter Reaktion des Substituenten R₆ mit der Methylengruppe am Kohlenstoffatom 2 zu kondensieren.

Es wurde nun gefunden, daß man die Ausgangsstoffe für das vorstehend beschriebene Verfahren in vorteilhafter Weise erhalten kann, wenn man in im Ringsystem gesättigten oder ungesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 24. Mai 1955

R,

= C-OR,

in der R₁ und R₃ freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen und R₃ auch ein Wasserstoffatom, R₂ und R₆ eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R₄ eine freie oder funktionellabgewandelteAldehydgruppe oder einen darin überführbaren Rest, insbesondere aber Dr. Tadeus Reichstein, Dr. Albert Wettstein,

Dr. Georg Anner, Dr. Jean-Rene Billeter,
Dr. Karl Heusler, Basel, Dr. Robert Neher, Binningen,

Dr. Hellmut Ueberwasser, Riehen,

und Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

eine mit einer in 4-Stellung laktonisierte Carboxylgruppe, und R₅ einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, die Doppelbindung des Methallyl- bzw. Allylrestes in bekannter Weise hydroxyliert oder an dieselbe in bekannter Weise Ozon anlagert und die erhaltenen Ozonide in üblicher Weise reduktiv spaltet, in erhaltenen Glykolen oder 2-Acetonylverbindungen den substituierten Äthinylrest in bekannter Weise durch Reduktion, wie katalytisch angeregten Wasserstoff, in einen Äthenylrest überführt, erhaltene primär-tertiäre Glykole einer üblichen Glykolspaltung unterwirft oder in erhaltenen primärsekundären Glykolen die sekundäre Hydroxylgruppe in bekannter Weise zur Oxogruppe oxydiert, die erhaltenen 1-Oxy-l-äthenyl- zu 1-Formyhnethylenverbindungen umlagert und in diesen die semicyclische Doppelbindung in üblicher Weise mit Wasserstoff absättigt. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:

709 958/424

CH,

R₃ R₄

= CH₉

-CH₂

/\/ C = C- -OC₂I B I OH

0_s

R₁-

CH₃

CO

!-CH₂

J-C = C-OC₂H₅ OH

OsO,!

Ri

R₃ R₄

ch,

HO-C-CH₂OH

^v CH₂

^j-C = C-OC₂H₅ OH

CH₃ CO

ι

'-CH₂

-CH = CH-OC₂H₅ OH

H₅,

! SOCl₂
! Pyridin

R,

CH₃ HO —C-CHoOH

R₁-:

CH₂

ζ— CH = CH — OC₂H₅ : OH

R₃ R₄

x/\L

CH₃

I co

-CH,

XOH

CH

Perjodsäure

CH₃

R

R₄ j

-CH₂

OH

j—CH = CH-OC₈H₅

SOCl₂ Pyridin

R₃ R₄

OJrL = Ctd»

N-CH₂

'\^:/\ A 'C==C UC₂H₅
OH

OsO₄

R₃ R₄

OH

CH-CH₂-O-CO-CH₃

_κ—CH = CH-OC₂H₅
OH

Acetanhydrid
Pyridin

R₁-

OH
CH-CH₂OH

S— CH₈

-CH = CH-OC₂H₅

OH

CrO₃

R3

Ri—\ /\_s

^R4

CO-CH₂O-CO-CH₃

CH = CH-OC₂H₅

SOCl₂
Pyridin

—■>-

OH

CO-CH₂-OCOCH₃

-CH₂
^ /COH
CH

R₁-

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind Ketoderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel

0 —C = X

C=CH,

H₃C

C H₂
-C^C-OR₅

O =

OH

in der R₅ und R_e die obige Bedeutung zukommt und X eine Oxo- oder freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe darstellt.

Die Hydroxylierung der Doppelbindung des Methallyl- und Allylrestes in 2-Stellung läßt sich mit verschiedenen an sich bekannten Oxydationsmitteln erreichen. Besonders geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Osmiumtetroxyd, Wasserstoffperoxyd in Gegenwart katalytischer Mengen von Osmiumtetroxyd oder Wolframtrioxyd, Kaliumpermanganat, ferner Silberbenzoat und Jod. Die Spaltung der Osmiumsäureester kann auch ohne gleichzeitige Hydrolyse einer vorhandenen 3,3-Äthylendioxygruppe vorgenommen werden, wenn man sie z. B. mittels Ammoniumsulfit durchführt.

Die Anlagerung von Ozon an die Doppelbindung des Methallylrestes in 2-Stellung wird vorzugsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen als Lösungsmitteln vorgenommen, z. B. in Chloroform. Die Spaltung der erhaltenen Ozonide geschieht mit Vorteil auf reduktivem Wege, z. B. mit Zink in wäßriger Essigsäure unter Zusatz von Pyridin.

Der substituierte Äthinylrest in 1-Stellung kann besonders leicht durch katalytisch angeregten Wasserstoff in einen Äthenylrest übergeführt werden. Als Katalysatoren verwendet man insbesondere Palladium- oder Bleikatalysatoren, zweckmäßig auf Trägersubstanzen, und arbeitet in Gegenwart eines für die selektive Reduktion geeigneten Lösungsmittels, wie Pyridin.

Für die Glykolspaltung der primär-tertiären Glykole, welche durch Hydroxylierung der Ausgangsstoffe mit einem Methallylrest in 2-Stellung und nachträgliche

Umwandlung des 1-Äthinylrestes in einen Äthenylrest entstehen, verwendet man in erster Linie Perjodsäure oder Bleitetraacetat, ferner auch Acyljodosoacylate.

Eine Abänderung des Verfahrens besteht darin, daß man in primär-sekundären Glykolen, entstanden durch Hydroxylierung der Ausgangsstoffe mit einem Allylrest in 2-Stellung und nachträgliche Reduktion des Äthinylrestes in 1-Stellung zum Äthenylrest, die sekundäre Oxygruppe zur Oxogruppe oxydiert, z. B. mittels Chrom-

7a säure in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin.

I 027 198

7 8

Vor dieser Oxydation wird die primäre Hydroxylgruppe abgewandelte Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffdes Glykols zweckmäßig durch Überführung in ein atom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydrofunktionelles Derivat, z. B. durch Veresterung, geschützt. xylgruppe darstellt und ihre 7-Ketoderivate. Die Veresterung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei Unter funktioneilen Derivaten der obigen Verbin-

mit der für eine Hydroxylgruppe berechneten Menge des 5 düngen versteht man solche, die funktionell abgewandelte Acylierungsmittels gearbeitet wird. 9^xy-> Oxo- und/oder Säuregruppen enthalten, wie Ester,

Die Umlagerung der 1-Oxy-l-äthenylverbindungen zu Äther, Thioester, Thioäther, Thiol- und Thionester, 1-Formylmethylenverbindungen erfolgt durch Einwir- Acetale, Mercaptale, Ketale, Enolderivate, wie Enolkung hydrolysierend bzw. isomerisierend wirkender ester, Enoläther oder Enamine, Hydrazone oder SemiMittel. Hat diese Umlagerung zu erfolgen, ohne daß eme ίο carbazone.

gleichzeitig vorhandene 3,3-Äthylendioxygruppe auge- Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als

griffen wird, so verwendet man für diese Umsetzung Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dienen, zweckmäßig Halogenide der phosphorigen oder schwef- Die Ausgangsstoffe sind von beliebiger sterischer

ligen Säure, z. B. Phosphortribromid oder Thionylchlorid, Konfiguration und können z. B., ausgehend vom Kohlenin Gegenwart geeigneter Lösungsmittel, wie Methylen- 15 stoffatom 8 a, eine Doppelbindung aufweisen. Sie werden chlorid, Chloroform, und organischer Basen, z. B. Pyridin. nach dem in der Anmeldung R 15734 (Case 3225/3242)

Für die Überführung des 1-Formylmethylen- in einen beschriebenen Verfahren erhalten.

1-Formylmethylrest eignen sich verschiedene Reduk- Die Erfindung wird in den Beispielen beschrieben,

tionsmethoden. Zu nennen sind die katalytische Hydrie- Zwischen Volumteil und Gewichtsteil besteht die gleiche rung in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkataly- 20 Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter, satoren, die Einwirkung von naszierendem Wasserstoff, . ■ ■, *

hergestellt beispielsweise mittels Natriumamalgam in Beispiel

wasserhaltigen Lösungsmitteln, wie feuchtem Äther, oder a) Zu einer wasserfreien Lösung von 4,43 Gewichtsmittels eines Alkalimetalls, wie Natrium, Kalium oder teilen des (2->- 4 ß) -Laktons des /J^8a-1-Äthoxyäthinyl-Lithium, in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder 25 2a-methallyl-2/?-carboxy-4bjS-methyl-7-äthylendioxy-l,2, einem niederen aliphatischen Amin. Schließlich kann die S^^aa^bjSA^S.lO.lOaß-dodecahydrophenanthren-l^/?- selektive Reduktion der semicyclischen Doppelbindung diols in 300 Volumteilen Äther und 2,1 Volumteilen auch auf indirektem Wege vorgenommen werden, z. B. Pyridin gibt man unter Nachspülen mit 25 Volumteilen durch Anlagerung einer Thioverbindung, beispielsweise Äther 2,80 Gewichtsteile Osmiumtetroxyd und rührt das von Benzylmerkaptan oder Thioglykolsäure, an die 30 Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Den ausge-Doppelbindung und anschließende reduktive Entfernung fallenen Osmiumsäureester bringt man hierauf durch des angelagerten schwefelhaltigen Substituenten, z. B. Zusatz von 1000 Volumteilen Methanol in Lösung und mittels Raneynickel. versetzt unter Rühren mit 1000 Volumteilen einer

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen 0,25molaren wäßrigen Lösung von Ammoniumsulfit. Verbindungen sind im Ringsystem gesättigte oder urige- 35 Nach einer weiteren Stunde nutscht man vom ausgesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel fallenen anorganischen Material durch eine Schicht von

Kieselgur (»Super CeL₁) ab und dampft das Filtrat im

CH₂—Y Vakuum bei Raumtemperatur auf etwa ein Fünftel des

ursprünglichen Volumens ein. Das in halbfester Form

CO 4° ausgefallene Hydroxylierungsprodukt wird in Methylen-

R3 R4 chlorid-Äther-Gemisch (3:1) aufgenommen, die Lösung

mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus wenig Äther erhält

CHO man das (2 ->- 4jg)-Lakton des Zl^Sa-l-Äthoxyäthinyl-

45 2ct-(2',3'-dioxyisobutyl)-2^-carboxy-4bjS-methyl-7-athylendioxy - 1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10aß - dodecahydro-■"■* \ / '. / phenanthren-l,4/?-diols alsEpimerengemisch vom F. = 127

bis 153,5⁰C (Zersetzung).

in der R₁ und R₃ freie oder funktionen abgewandelte Oxy- bj) Eine Lösung von 3,678 Gewichtsteilen des (2 ->- 4/?)-

oder Oxogruppen und R₃ auch ein Wasserstoffatom, 50 Laktons des/l^8a-l-Äthoxyäthinyl-2a-(2',3'-dioxyisobutyl)-R₂ eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R₄ eine 2/?-carboxy-4b/9-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aα,4b,5, freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe oder 6,7,8,10,10 a/S-dodecahydrophenanthren-l^/J-diols in 77,5 einen darin überführbaren Rest, insbesondere eine mit Volumteilen wasserfreiem Pyridin wird in Gegenwart von einer in 4-Stellung befindlichen Hydroxylgruppe laktoni- 1,54 Gewichtsteilen eines 10°/₀igen Palladium-Calciumsierte Carboxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder 55 carbonat-Katalysators mit Wasserstoff geschüttelt. Die eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe Hydrierung kommt nach einer Gasaufnahme von einem darstellen, vornehmlich Verbindungen der Formel Moläquivalent zum Stillstand. Es wird hierauf durch eine

Schicht von Kieselgur ('/Super CeL₁) vom Katalysator

CH₂—Y abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

60 Durch Kristallisieren aus Äther erhält man das (2 -v 4ß)-

CO Lakton des^^8a-l-Äthoxyäthenyl-2a-(2',3'-dioxyisobutyl)-

O — C = X j 2_iS-carboxy-4b_jS-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,

o^.SjlO.lOajS-dodecahydrophenanthren-l^-diols als Epi-

HQ merengemisch in feinen Prismen vom F. = 148 bis 151° C.

r^% . / CHO 6_{5 Cl}) z_ur Glykolspaltung löst man 3,071 Gewichtsieile

^{χ y} '> CH₂ (2 ->- 4ß)-Laktondes^I^8a-l-Äthoxyäthenyl-2a-(2',3'-dioxy·'

Q isobutyl)-2/3-carboxy-4b/S-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,

\/'\/' 4aa,4b,5,6,7,8,10,10a_jö-dodecahydrophenanthren-l,4ß-di-

ols in 45,0 Volumteilen Methanol und 8,8 Volumteilen

in der X eine Oxogruppe oder eine freie oder funktionell 70 Pyridin und läßt das Gemisch nach dem Vermischen mit

9 10

9,65 Volumteilen lmolarer wäßriger Perjodsäurelösung bis — 18° C unter starkem Rühren innerhalb von 142 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Man versetzt es Minuten ozonhaltige Luft oder ozonhaltiger Sauerstoff sodann mit 26,5 Volumteilen Wasser und 96,5 Volum- eingeleitet, wobei je Minute 0,056 Gewichtsteile Ozon in teilen O.lmolarer wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Reaktion treten. Danach verdrängt man den gelösten lösung und engt das Gemisch im Vakuum bei 20 bis 25° C 5 Sauerstoff durch Einleiten von Stickstoff und setzt ein stark ein. Extrahieren mit Äther-Methylenchlorid-Ge- auf — 15° C vorgekühltes Gemisch von 100 Volumteilen misch (3 :1), Waschen des Extrakts mit eiskalter 0,5mo- Wasser, 100 Volumteilen Eisessig und 200 Volumteilen larer Orthophosphorsäure, eiskalter O.lmolarer Natrium- Pyridin zur Reaktionslösung zu, unmittelbar gefolgt von hydrogencarbonatlösung und Eiswasser, Trocknen mit einem aus 100 Gewichtsteilen Zinkstaub durch Aktivieren Natriumsulfat und Eindampfen ergibt einen fast färb- io mit verdünnter Essigsäure hergestellten wäßrigen Zinklosen kristallinen Rückstand. Daraus erhält man durch brei in etwa fünf Portionen. Die Reduktion des Ozo-Umkristallisieren aus Äther unter Verwendung von nides ist bei —18 bis — 3°C innerhalb von 15 Minuten be-Methylenchlorid als Lösungsvermittler das (2 ->- Aß)- endet. Durchrasches Absaugen und Nachspülen mit Benzol Lakton des zl^8a-l-Äthoxyäthenyl-2a-acetonyl-2/3-carboxy- entfernt man überschüssiges Zink. Die organische Schicht 4b/3-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a^- 15 des Filtrates wird durch mehrfaches Waschen mit Wasser dodecahydrophenanthren-l,4^-diols in farblosen feinen und dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung von Zink-Prismen vom F. = 122 bis 124° C. salzen und sauren Anteilen befreit. Die wäßrigen Schichten

d) Eine wasserfreie Lösung von 8,930 Gewichtsteilen werden jeweils wieder durch Ausschütteln mit Benzol (2 ->- 4jS)-Lakton des zl^8a-l-Äthoxyäthenyl-2a-acetonyl- extrahiert. Die vereinigten, mit Natriumsulfat gründlich 2ji3-carboxy-4b/3-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b, 20 getrockneten organischen Lösungen werden im Vakuum Sjo^ÄlO.iOaß-dodecahydrophenanthren-l^/S-diols in eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum von 96,0 Volumteilen Chloroform und 4,05 Volumteilen Pyridin befreit. Man löst das Rohprodukt in 1200 Volum-Pyridin wird bei O⁰C innerhalb von 15 Minuten mit teilen Benzol und filtriert durch eine 6 cm dicke Schicht 100 Volumteilen einer an Phosphortribromid 0,5molaren von Aluminiumoxyd (Aktivität 2 nach Brockmann), und an Pyridin 2molaren Lösung in wasserfreiem Chloro- 25 Beim Einengen des Filtrates kristallisieren 60 Gewichtsform versetzt und in Stickstoff atmosphäre 4 Stunden bei teile des (2 —>- Aß) -Laktons des zd^8a-l-Äthoxyäthinyl-0⁰C gerührt. Man gießt alsdann das Gemisch in 750 Vo- 2a-acetonyl-2/S-carboxy-4b/S-methyl-7-äthylendioxy-l,2, lumteile lmolare Natriumhydrogencarbonatlösung und S^^aa^b.S.o^S.lO.lOa/^dodecahydrophenanthren-l^/?- Eis und extrahiert mit Chloroform und Äther. Die Chloro- diols in farblosen Kristallen, welche unter Zersetzung bei form- und Chloroform-Äther-Auszüge werden mit 0,6 n- 30 157 bis 158° C schmelzen. Als weitere Kristallfraktion Orthophosphorsäure, lmolarer Natriumhydrogencarbo- fällt das bei 179° C ebenfalls unter Zersetzung schmelnatlösung und Wasser gewaschen, hierauf vereinigt und zende, in 1-Stellung isomere Produkt an. Durch Chromatonach dem Trocknen mit Natriumsulfat unter vermin- graphie an Aluminiumoxyd erhält man weitere 11 bis 13 dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Gewichtsteile des als Hauptprodukt erhaltenen Isomeren Aceton-Äther-Gemisch (etwa 1 : 3) unter Verwendung 35 vom F. = 157 bis 158° C.

von Methylenchlorid als Lösungsvermittler umkristaUi- b₂) 100 Gewichtsteile der oben beschriebenen Äthoxy-

siert. Man erhält das reine (2 -»- 4/S)-Lakton des J^8a-l,l- äthinylverbindung vom F. = 157 bis 158° C werden, in 750

Formylmethylen - 2a-acetonyl-2ß - carboxy - Abß - methyl- Volumteilen Pyridin gelöst, nach Zusatz von 20 Gewichts-

7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a/?-dodecahy- teilen eines 10°/„igen Palladium-Calciumcarbonat-Kataly-

drophenanthren-4/3-ols in nahezu farblosen Prismen vom 40 sators in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei

F. = 183,5 bis 187⁰C. Die Verbindung reduziert alka- durch Kühlung die Temperatur auf 22 bis 16° C gehalten

lische Silberdiamminlösung augenblicklich. wird. Nach Aufnahme von 5150 Volumteilen Wasserstoff

e) Zur selektiven Absättigung der semicyclischen fällt die Hydriergeschwindigkeit auf weniger als 2 °/₀ der Doppelbindung wird eine Suspension von 4,006 Gewichts- Anfangsgeschwindigkeit ab. Man trennt den Katalysator teilen feinpulverisiertem (2 ->- 4/?)-Lakton des A^Sa- 45 ab und entfernt das Pyridin durch Destillation im l,l-Fomyhnethylen-2a-acetonyl-2jS-carboxy-4b/3-methyl- Vakuum. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das im y-äthylendioxy-l^.S.^aa^b.S.oJ.S.lO.lOajS-dodecahy- Beispiel 1, C₁) beschriebene (2 -> Aß)-Lakton des/J^8a-1-drophenanthren-4/3-ols in 800 Volumteilen 95°/₀igem Äthoxyäthenyl -2a- acetonyl- 2ß -carboxy -4b/?- methyl Äthanol in Gegenwart von 2,00 Gewichtsteilen eines 7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,8,10,10a/S-dodecahy-10%igen Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators mit 50 drophenanthren-l^/J-diols. Das kristallisierte Produkt Wasserstoff bei Atmosphärendruck geschüttelt. Das Aus- enthält zunächst noch Äther in kristallin gebundener gangsmaterial geht dabei allmählich in Lösung, und nach Form. Durch Kochen mit η-Hexan erhält man 96 GeAufnahme von 1 Moläquivalent Gas kommt die Hydrie- wichtsteile der kristallösungsmittelfreien, bei 124° C unrung praktisch zum Stillstand. Man filtriert hierauf vom zersetzt schmelzenden Verbindung.

Katalysator durch eine Schicht »Super Cek ab und 55 Die Überführung dieses Laktons in das (2 ->- Aß)-

dampft das klare Filtrat im Vakuum auf ein kleines Lakton des Zl^8a-l-Formylmethyl-2<z~acetonyl-2/?-carboxy-

Volumen ein. Dabei kristallisiert das (2 -+■ Aß)-Lakton 4b_Je-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a/?-

des Zl^8a-lje-Formylmethyl-2a-acetonyl-2j3-carboxy-4b_JS- dodecahydrophenanthren-4/?-ols kann nach den Angaben

methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a/3-do- des Beispiels 1, d) und e) durchgeführt werden.

decanydrophenanthren-4/J-ols in farblosen Kristallen vom 60 .

F. = 193 bis 204,5°C (teilweise Zersetzung) aus. Die Ver- Beispiel 3

bindung reduziert alkalische Silberdiamminlösung rasch a_x) 0,899 Gewichtsteile (2 ->· 4/?)-Lakton des Zl^8a-1-

und stark. Äthoxyäthinyl^a-aüyl^/S-carboxy^bß-methyl^-äthy-

Beisniel 2 lendioxy-l^.S^^aa^b.S.oJ.S.lO.lOaß-dodecahydrophen-

^e 65 anthren-l,4/3-diols vom F. = 146 bis 148° C werden in 2,7

a₂) 84 Gewichtsteile (2 -»- 4ß)-Lakton des /J^Sa-l-Äth- Volumteilen Pyridin gelöst, mit 85Volumteilen absolutem

oxyäthinyl^a-methauyl^/^carboxy^b/^methyl^-äthy- Äther verdünnt und bei 20° C mit 0,585 Gewichtsteilen

lendioxy-l^.S^^aa^b.S.o^.S.lO.lOa/S-dodecahydrophen- Osmiumtetroxyd in 18 Volumteilen absolutem Äther ver-

anthren-l,4ß-diols werden in 80 Volumteilen Pyridin und setzt. Nach 130 Minuten bei 20° C wird das Gemisch mit

520 Volumteilen Chloroform gelöst. Dann wird bei — 15 70 90 Volumteilen Äther verdünnt, dann läßt man anschlie-

Bend innerhalb von 10 Minuten langsam 270 Volumteüe Volumteilen Phosphortribromid, 0,476 Volumteilen Pyr-Methanol und dann 270 Volumteile 0,25moiare Ammo- idin und 19,4 Volumteilen Methylenchlorid versetzt und niumsulntlösung in Wasser zufließen. Nach 60 Minuten unter Stickstoff 4 Stunden bei 25° C gerührt. Dann wird bei 20° C wird durch ein mit Kieselgur (»Hyflo-Superceld) mit Eis und mit einer Aufschlämmung von 2 Gewichtsgedichtetes Filter abgenutscht und das klare Filtrat im 5 teilen Natriumhydrogencarbonat in 10 Volumteilen Vakuum bei einer Badtemperatur von 30° C auf 250 Vo- Wasser versetzt. Die mit 0,6 n-Phosphorsäure, 10%iger lumteile eingeengt. Die wäßrige Lösung wird mit Chloro- Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral geform—Äther ausgeschüttelt; die Chloroform-Äther-Lö- waschene Lösung gibt nach dem Trocknen und Einsungen werden zweimal mit wenig Wasser gewaschen, dampfen im Vakuum 0,12 Gewichtsteile eines farblosen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- io Schaums, der aus Aceton—Äther 0,043 Gewichtsteile dampft. Der Rückstand, 0,935 Gewichtsteile, wird an Blättchen vom F. = 216 bis 222° C ergibt, l_max: 245 ΐημ.; 28 Gewichtsteilen Kieselsäuregel chromatographiert. Da- log ε = 4,09 und 333 ma; log ε = 1,76 in Dioxan. Das bei werden aus den mit Benzol—Äther (80:20) erhaltenen erhaltene Produkt stellt das (2 ->· Aß) -Lakton des Fraktionen insgesamt 0,061 Gewichtsteile Ausgangs- 4^8a-l,l-Formylmethylen-2a-(2'-oxo-3'-acetoxypropyl)-material zurückerhalten. Aus den mit Äther—Aceton 15 2/?-carboxy-4b/?-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5, (80:20) und Äther—Aceton (50: 50) eluierten Fraktionen ö^.S.lO.lOajS-dodecahydrophenanthren^-ols dar. werden 0,168 Gewichtsteile Kristalle vom F. = 149 bis e) 0,2 Gewichtsteile des obigen ct/?-ungesättigten Alde-

152° C erhalten, die das (2 —>- 4/?)-Lakton des /I^8a-1-Äth- hyds werden in 8,5 Volumteilen ct-Pyrrolidon gelöst und oxyäthinyl-2a-(2',3'-dioxypropyl)-2/3-carboxy-4b^-me- mit 8,5 Volumteilen Tetrahydrofuran zu 0,1 Gewichtsthyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a^-dode-20 teilen 10%iger Pd-Kohle gespült und bei 25° C und 760 cahydrophenanthren-l^/S-diols darstellen. Torr hydriert. Die Hydrierung kommt nach 65 Minuten

bj) 0,072 Gewichtsteile des obigen Glykols vom F. = 149 nach Aufnahme von 9,5 Volumteilen Wasserstoff zum bis 152° C werden in 6 Volumteilen einer Mischung von Stillstand. Die Hydrierlösung wird durch ein mit Kiesel-1 Volumteil Pyridin und 9 Volumteilen reinem Alkohol gur (»Hyflo-Supercek) gedichtetes Filter abgenutscht und mit 0,035 Gewichtsteilen eines 2%igen Pd-CaCOg-Kataly- 25 das klare Filtrat mit etwa 100 Volumteilen Chloroform— sators bei 25° C und 760 Torr hydriert. Die Wasserstoff- Äther (1: 3) verdünnt und die Lösung sechsmal mit je aufnahme kommt innerhalb von 12 Minuten nach Auf- 8 Volumteilen Wasser ausgeschüttelt. Die über Natriumnahme von 3,5 Volumteilen (=92% der berechneten sulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Menge) zum Stillstand. Die Hydrierlösung wird durch ein Chloroform-Äther-Lösungen geben 0,222 Gewichtsteile mit Kieselgur (»Hyflo-Supercel«) gedichtetes Filter abge- 30 zl^8a-l-Formylmethyl-2a-(2'-oxo-3'-acetoxypropyl)-2/?- nutscht und die klare Lösung im Vakuum eingedampft. carboxy-4b/3-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6, Der Rückstand wird aus Aceton—Äther—Pentan kristalli- yÄlOjlOa/J-dodecahydrophenanthren^-ol. siert, und man erhält 0,067 Gewichtsteile des (2 ->- Aß)- . .

Laktons des J^8a-l-Äthoxyäthenyl-2a-(2',3'-dioxypropyl)- Beispiel 4

2ß-carboxy-4bß-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4/?,5, 35 aj 0,456 Gewichtsteile (2 -*· 4/3)-Lakton des Zl^8a-1-Äth-6,7,8,10,10a/? - dodecahydrophenanthren -1,4/? - diols vom oxyäthinyl-2a-allyl-2/? -carboxy^b/J-methyl^-äthylen-F. = 174 bis 176° C. dioxy - l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a/S - dodecahydrophen-

C₂) 0,062 Gewichtsteile des obigen Äthoxyäthenylderi- anthren-l,4/?-diols vom F. = 182°C (Isomeres des Ausvates werden 45 Minuten bei 60° C und 0,01 Torr ge- gangsstoffes von Beispiel 3) werden in 1,4 Volumteilen trocknet, mit 0,026 Volumteilen Pyridin und 2,5 Volum- 40 Pyridin gelöst, mit 45 Volumteilen Äther verdünnt und teilen einer Lösung von 0,063 Volumteilen Essigsäure- mit der Lösung von 0,3 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd anhydrid in 10 Volumenteilen absolutem Benzol versetzt in 12 Volumteilen absolutem Äther versetzt. Nach 150 und 18 Stunden bei 20° C stehengelassen. Das mit 2 n-HCl, Minuten bei 25° C wird das Gemisch mit 45 Volumteilen 2 n-Na₂ C O₃ und Wasser neutral gewaschene Acetylierungs- Äther verdünnt, und dann werden langsam innerhalb von produkt wird an 2 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chro- 45 15 Minuten 135 Volumteile Methanol und 135 Volumteile jnatographiert. Aus den mit Chloroform—Methanol (95:5) wäßrige 0,25molare Ammoniumsulfitlösung zugesetzt. Die eluierten Fraktionen werden 0,016 Gewichtsteile Kristalle Mischung bleibt dann 60 Minuten bei 25° C stehen. Anyom F. = 148 bis 150,5° C erhalten, die das (2 -+- Aß)- schließend werden der Äther und das Methanol bei einer Lakton des zJ^8a-ÄthoxyäthenyI-2a-(2'-oxy-3'-acetoxypro- Badtemperatur von 30° C im Vakuum abdestilliert und pyl)-2/?-carboxy-4b/?-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa, 50 die wäßrige Lösung viermal mit Chloroform ausge-4b,5,6,7,8,10,10a/? - dodecahydrophenanthren-1,4/?-diols schüttelt. Die mit Wasser gewaschenen, über Natrium-.darstellen, sulfat getrockneten Chloroformauszüge werden im Va-

C₃) 0,027 Gewichtsteile des obigen Acetates werden in kuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton 1 Volumteil Pyridin gelöst und zu 0,06 Gewichtsteilen kristallisiert. Man erhält 0,301 Gewichtsteile kurze CrO₃ in 0,6 Volumteilen Pyridin gegeben. Nach 16 Stun- 55 Stäbchen vom F. = 222,5 bis 224° C, die das (2 ->- Aß)-.den wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Das neu- Lakton des in 1-Stellung isomeren zI^8a-l-Äthoxyäthinyltrale Rohprodukt wird an 1,5 Gewichtsteilen Kieselsäure- 2a-(2^3'-dioxypropyl)-2ß-carboxy-4b/?-methyl-7-äthylengel chromatographiert. Aus den mit Äther sowie Äther— dioxy - l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a/3 - dodecahydrophen-Chloroform (90 :10) eluierten Fraktionen werden 0,008 anthren-l,4/?-diols darstellen. Durch Chromatographie der Gewichtsteile sechseckige Platten vom F. = 150 bis 152° C 60 Mutterlaugen werden noch 0,093 Gewichtsteile des gleichen ,erhalten, die das (2 ->- Aß) -Lakton des Zl^8a-1-Äthoxy- Produktes erhalten.

äthenyl-2a-(2'-oxo-3'-acetoxypropyl)-2/3-carboxy-4b|5- bj 0,227 Gewichtsteile des obigen Glykols vom

.methyl^-äthylendioxy-l^ÄMaa^b.S.o^ÄlO.lOa/S-do- F. = 222,5 bis 224°C werden in 2 Volumteilen Pyridin ■decahydrophenanthren-l,4/?-diols darstellen. gelöst, mit 18 Volumteilen reinem Alkohol verdünnt

Aus den mit Äther—Chloroform (90:10), Äther— 63 und zu 0,12 Gewichtsteilen Pd-Ca C O₃-Katalysators Chloroform (75:25) sowie Äther—Chloroform (25: 75) gegeben. Die Hydrierung bei 760 Torr und 25° C kommt .eluierten Fraktionen werden noch 0,006 Gewichtsteile nach Aufnahme von 10,2 Volumteilen Wasserstoff inner-Ausgangsmaterial erhalten. halb von 6 Minuten zum Stillstand. Die Hydrierlösung

. d) 0,15 Gewichtsteile des obigen Ketons vom F. 150 bis wird durch Kieselgur (»Hyflo-Supercek) abgenutscht und 152° C werden mit 5,0 Volumteilen einer Lösung von 0,14 70 das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand

liefert aus Aceton—Äther 0,213 Gewichtsteile Nadeln vom F. = 221 bis 226° C, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Äther bei 224 bis 227° C schmelzen und das (2 ->- 4/3)-Lakton des in 1-Stellung isomeren J^Sa-l-Äthoxyäthenyl - 2a - (2',3' - dioxypropyl) - 2ß - carboxy -4b/?-

decahydrophenanthren-1,4/3-diols darstellen. Beispiel 5

IO

Sl₁) 0,89 Gewichtsteile (2 ->- 4/3) -Lakton des Zl^8a-1-Äthoxyäthenyl-2a-allyl-2_/S-carboxy-4b/3-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa, 4b, 5,6,7,8,10, lOa/S-dodecahydrophenanthren-1,4/3-diols vom F. = 195 bis200⁰C (erhaltendurch selektive Reduktion der entsprechenden Äthoxyäthinylverbindung) werden in 50 Volumteilen absolutem Benzolünd 1 Volumteil Pyridin gelöst und bei 20° C mit 0,59 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 20 Volumteilen absolutem Äther versetzt. Nach 2 ^x/₂ Stunden bei 20° C wird das Gemisch mit 70 Volumteilen Äther verdünnt, und anschließend werden innerhalb von 10 Minuten langsam 150 Volumteile Methanol und dann 8 Gewichtsteile Ammoniumsulfit in 150 Volumteilen Wasser zugegeben. Nach 1 Stunde wird durch ein mit Kieselgur (»Hyflo-Supercek) gedichtetes Filter abgenutscht und das klare Filtrat im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30⁰C etwa 150 Volumteile eingeengt. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform—Äther ausgeschüttelt; die Chloroform-Äther-Lösungen werden zweimal mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft (Rückstand: 0,892 Gewichtsteile). Aus Aceton—Äther werden 0,22 Gewichtsteile Kristalle vom F. = 232 bis 236° C erhalten. Diese Verbindung stellt das in 1-Stellung isomere (2 -»- 4/3) -Lakton des 4^8a-l-Äthoxyäthenyl-2a-(2',3' - dioxypropyl) -2/3-carboxy- 4b/3-methyl-7 - äthylendioxy -1,2,3,4, 4aa,4b,5,6,7,8,10,10a/3 - dodecahydrophenanthren-l^jS-diols dar. Die Mutterlauge (0,682 Gewichtsteile) wird an 20 Gewichtsteilen Kieselsäuregel chromatographiert. Aus den mit Benzol—Äther (50 : 50) erhaltenen Fraktionen werden insgesamt 0,27 Gewichtsteile Ausgangsmaterial zurückerhalten. Aus den mit Äther allein und Äther und 10 bis 20 % Aceton eluierten Fraktionen werden noch 0,025 Gewichtsteile Kristalle vom F. = 232 bis 236° C erhalten. Die weiteren mit Äther— Aceton (70 : 30) eluierten Fraktionen geben aus Aceton—■ Äther 0,176 Gewichtsteile Kristalle vom F. = 140/185 bis 190° C, die ein Isomeres des obigen Glykols vom F. = 232 bis 236⁰C darstellen.

C₂) 0,45 Gewichtsteile des Glykols vom F. = 232 bis 236° C werden ^x/₂ Stunde im Hochvakuum bei 50° C getrocknet, in 5 Volumteilen absolutem Benzol und 3 Volumteilen absolutem Chloroform gelöst, mit 0,3 Volumteilen Pyridin und 0,16 Volumteilen Essigsäureanhydrid versetzt und 2 Tage bei 20° C stehengelassen. Die Aufarbeitung liefert 0,513 Gewichtsteile eines Rohproduktes, das nach der Kristallisation aus Aceton—Äther 0,29 Gewichtsteile (2 -*- 4ß)-Lakton des in 1-Stellung isomeren 4^8a-l-Äthoxyäthenyl-2a-(2' - oxy- 3' - acetoxypropyl) - 2/3 - carboxy- Abß - methyl - 7- äthylendioxy -1,2,3,4,4aa,4b, 5,6,7,8,10, 10aß-dodecahydrophenanthren-l,4/?-diolsvomF. = 191 bis 193° C ergibt.

C₂) 0,224 Gewichtsteile des isomeren Glykols vom F. = 140/185 bis 190° C werden in analoger Weise getrocknet, in 4 Volumteilen absolutem Benzol und 1 Volumteil absolutem Chloroform gelöst, mit 0,2 Volumteilen Pyridin und 0,08 Volumteilen Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Tag bei 2O⁰C stehengelassen. Die Aufarbeitung liefert 0,224 Gewichtsteile eines Rohproduktes, das aus Aceton— Äther 0,07 Gewichtsteile des isomeren Acetates vom F. 195 bis 199° C ergibt. Ein Gemisch mit dem Acetat vom F. — 191 bis 193⁰C zeigt eine starke Schmelzpunktdepression.

C₃) 0,12 Gewichtsteile des Acetates vom F. = 191 bis 193° C werden in 4 Volumteilen Pyridin gelöst und zu 0,53 Gewichtsteilen Chromsäure in 8 Volumteilen Pyridin gegeben. Nach 24 Stunden wird das Gemisch aufgearbeitet. Das neutrale Rohprodukt (0,103 Gewichtsteile) liefert nach der Kristallisation aus Aceton—Äther 0,046 Gewichtsteile (2 ->· Aß) -Lakton des in 1-Stellung isomeren z!^8a-l-Äthoxyäthenyl - 2a - (2' - oxo - 3' - acetoxypropyl) -2ß- carboxy 4b^-methyl-7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,«5',8,10, lOaß-dodecahydrophenanthren-l ,4/3-diols vom F. = 192 bis 196⁰C.

C₃) 0,165 Gewichtsteile des isomeren Acetats vom F. = 195 bis 199°C werden in 5 Volumteilen Pyridin gelöst und zu 0,32 Gewichtsteilen Chromsäure in 5 Volumteilen Pyridin gegeben. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Aus dem neutralen Rohprodukt erhält man nach der Kristallisation aus Aceton—Äther 0,071 Gewichtsteile des vorstehend beschriebenen Ketolacetates vom F. ■·= 192 bis 196°C.

d) 0,12 Gewichtsteile des Ketolacetates vom F. = 192 bis 196° C werden mit 5 Volumteilen einer Lösung von 0,14 Volumteilen Phosphortribromid, 0,476 Volumteilen Pyridin und 19,4 Volumteilen Methylenchlorid versetzt und unter Stickstoff 4 Stunden bei 0⁰C stehengelassen. Dann wird das Gemisch bei 0° C in eine Natriumhydrogencarbonatlösung (10 Gewichtsteile NaHCO₃ in 10 Volumteilen Wasser) gegossen und mit Chloroform—Äther ausgeschüttelt. Die mit 0,6molarer Phosphorsäure, 10°/₀iger Kaliumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschene Lösung liefert nach dem Eindampfen 0,102 Gewichtsteile eines Rohproduktes. Aus Chloroform—Äther -werden 0,055 Gewichtsteile des im Beispiel 3, d) beschriebenen (2 -»-4/3)-Laktons des /J^8a-l,l-Formylmethylen-2a-(2'-oxo-3'-acetoxypropyl)-2^-carboxy-4b/3-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10aj3-dodecahydrophenanthren-4/?-ols erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in im Ringsystem gesättigten oder ungesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel

R₆

= CH,

Ro

R₁

;_cE=C-

OH

x⁹/

in der R₁ und R₃ freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen und R₃ auch ein Wasserstoffatom, R₂ und R₆ eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R₄ eine freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe oder einen darin überführbaren Rest, insbesondere aber eine mit einer in 4-Stellung befindlichen Hydroxylgruppe laktonisierte Carboxylgruppe, und R₅ einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, die Doppelbindung des Methallyl- bzw. Allylrestes in bekannter Weise hydroxyliert oder an dieselbe in

bekannter Weise Ozon anlagert und die erhaltenen Ozonide in üblicher Weise reduktiv" spaltet, in erhaltenen Glykolen oder 2-Acetonylverbindungen den substituierten Äthinykest in bekannter Weise durch Reduktion, wie mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, in einen Äthenylrest überführt, erhaltene primär-tertiäre Glykole einer üblichen Glykolspaltung unterwirft oder in erhaltenen primär-sekundären Glykolen die sekundäre Hydroxylgruppe zweckmäßig nach Schutz der primären Hydroxylgruppe durch Veresterung, in bekannter Weise zur Oxogruppe oxydiert, die erhaltenen 1-Oxy-l-äthenyl- zu l-Formylmethylenverbindungen umlagert und in diesen die semicyclische Doppelbindung in üblicher Weise mit Wasserstoff absättigt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Doppelbindung des Methallyl- oder Allylrestes in 2-Stellung mittels Osmiumtetroxyd hydroxyliert und die gebildeten Osmiumsäureester mittels Ammoniumsuhlt spaltet. ao

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Glykolspaltung mit Perjodsäure oder Bleitetraacetat durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in primär-sekundären Glykolen die sekundäre Hydroxylgruppe mittels Chromsäure und Pyridin zur Oxogruppe oxydiert.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung der 1-Oxy-1-äthenylverbindungen mittels Phosphortribromid oder Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mandiel-Formyhnethylenverbindungen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff in die 1-Formylmethylverbindungen überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketoderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel

R«

0—C = X

H₃C

C = CH₂

-CH₉

r\ 1

KJ ==■

-C = C-OR₅ OH

worin R₅ einen niedermolekularen Alkylrest, R₆ eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und X eine Oxo- oder freieoder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe bedeutet, als Ausgangsstoffe verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

R«

C==CH„

in der R₆ eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, als Ausgangsstoffe verwendet.