CH398601A - Procédé de préparation de composés pharmacologiquement actifs - Google Patents
Procédé de préparation de composés pharmacologiquement actifsInfo
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Description
Procédé de préparation de composés pharmacologiquement actifs
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés pharmacologiquement actifs, et plus particulièrment de nouvrelles pénicillines semi-synthétiques de formule:
EMI1.1
dans laquelle X représente un groupe alcoylène, et de leurs sels non toxiques, par exemple de sodium, de potassium, d'aluminium, d'ammonium et d'ammonium substitué obtenus par réaction avec les amines employées couramment dans le domaine des pénicillines, telles que la prochaine, la dibenzylamine et
Ia N,N'-dibenzyl-éthylènediamine.
Conformément au procédé selon l'invention, on fait réagir de l'acide 6-amino-pénicillanique, de formule:
EMI1.2
avec un acide alpha-phényl-#-carbobenzoyaminé en présenoe d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, et on scinde le groupe protecteur par hydrogénation catalytique. Les composés possèdent un atome de carbone asymétrique et les diastéréoiso- mères correspondants peuvent être préparés de la manière usuelle.
Par exenîple, les formes optique ment actives de l'a beta-amino-alpha-phényl-éthyl- pénicilline sont préparées à partir des acides alphaphényl-bêta-carbobenzoxyamino-propioniques opti quement actifs, eux-mêmes obtenus à partir du mé lange racémique par l'intermédiaire de leurs ses avec des bases optiquement actives, comme la quinine, la cinchonine, la sïtrychnine et la morphine.
On donne dans le tableau ci-dessous les concentrations inhibitrices minimum in vitro, en v/ml, de quelques-unes des nouvelles pénicillines contre un certain nombre de micro-organismes pathogènes.
(Voir tableau en page 2)
Les nouvelles pénicillines résistent très bien aux acides et à la pénicillinase. Le tableau ci-dessous montre le comportement de quelques-unes de ces nouvelles pénicillines dans l'acide chlorhydrique (PH 1), en comparaison avec la phénoxyéthyl pénicilline, qui est réputée être l'une des pénicillines les moins sensibles aux milieux acides. Les pourcen tages de pénicilline non dégradée sont indiqués pour différents temps.
D-(-)-ss-animo- DL-γ-amino
Temps α-phényl- α-phényl- Phénoxyméthyl
en minutes éthylpénciline éthylpéncilline péncilline
0 100 100 90
30 93,5 94 75,4
60 88 90 60
Exemple 1
A 82, 5 g d'acide bêta-am1no-alpha-phényl-pro- pionique dans 200 mi de NaOH à 10 /o, on ajoute goutte à goutte 98 g de chlorocarbonate de benzyle à 150 C, en agitant. On continue à agiter à la température ordinaire pendant une heure et demie.
On DL-ss-aminp-α-phényl- D-(-)-ss-amino-α-phényl- DL-γ-amino-α-phényl-
éthylpénicille éthylpénicilline propylpénicilline
M. pyogenes aureus ATCC 6538 0,01 0,05 0,05
M. pyogenes aureus ATCC 6538 1 0,5 0,5
S. faecalis ATCC 10541 20 5 10
S. hemolytious C 203 0,5 0,05 0,5 Diplococcus pneumoniae XXVII L 1 0,5 0,5
Pasteurella multocida ATCC 7707 1 0,5 0,5
E.
coli McLeod ATCC 10536 5 2 2
Proteus vulgaris X 19 H ATCC 881 100 100 100
Proteus vulgaris X 19 0 ATCC 9484 100 100 100
Proteus rettgeri ATCC 9919 5 2 2
Proteus mirabilis H ATCC 8259 1 0,5 0,5
Promeus mirabilils O ATCC 7975 1 0,5 0,5
Salmonella typhi Rome 2 0,5 0,5
Salmonella paratyphi ATCC 9150 2 1 1
Salmonella schottmuellari ATCC 9149 2 1 1
Salmonella typhlmurium ATCC 6994 2 2 1
Shigella sonnet ATCC 9290 10 5 5
Shigella flexueri serotype 3 ATCC 11836 5 2 1 extrait la solution à l'éther et on acidule la couche aqueuse au rouge Congo avec de l'acide sulfurique à 50 %.
On extrait à l'éther le précipité huileux, on lave les extraits à l'eau, on les sèche et on les évapore, obtenant ainsi 140 g d'acide N-carbobenzoxybêta-amino-alpha-phényl-propionique; p.f. 124-7 C.
A 155 g de quinine dans 700 ml d'alcool éthylique à 900/o, on ajoute une solution chaude de 140 g d'acide N-carbobenzoxy-bêta-amino-alphaphényl-propionique dans 500 mi d'alcool éthylique.
On refroidit le mélange et on filtre le précipité. Quantité: 13 g; p.f. 176-7 C; [alpha]D=-125 (0,2% dans l'alcool éthylique). On suspend le sel de quinine dans Il d'eau, on acidule le mélange avec du HCl 10% et on l'extrait à l'éther. On réunit les extraits, on les lave à l'eau, on les sèche sur du Na2SO4 et on les évapore. On obtient 55 g d'acide (-)-N-carbo- benzoy-bêta-amino-alpha-phényl-propionique ; p.f.
99-100 C; [alpha]D25=-93 (1% dans l'alcool éthylique).
A un mélange refroidi à 0 C de 52g d'acide (-)-N-carbobenzoxy-bêta-amino-alpha-phényl-propionique, 1300 mi d'acétone anhydre et 27 mi de tri- éthylamine anhydre, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 18,5 ml de chlorocarbonate d'éthyle, après quoi on continue à agiter pendant 10 min puis on refroidit le mélange à -50 C et on lui ajoute progressivement 37,5 g d'acide 6-amino-péniclllanique dans 1000 ml de solution de bicarbonate de sodium à 4%, en maintenant la température en dessous de
Os C. On continue à agiter pendant 30 min à la température ordinaire.
On extrait le mélange à l'éther, puis on l'amène au pH 2 avec du HOl dilué et on l'extrait à nouveau à l'éther. On lave les extraits éthérés à l'eau et on les amène au pH 6,2 avec du NaHCO3 40/o. On ajoute la solution du sel de sodium de la (-)-N-oarbo- benzoxy-bêta-amino-alpha-phényl-éthylpénicilline à une suspension aqueuse de Pd/CaCO8 préalablement saturée d'hydrogène, et on secoue le mélange pendant une heure. On filtre le mélange, on l'amène au pH 2, on l'extrait à l'éther, on amène la couche aqueuse au pH 4,6 et on la concentre à un petit volume, sous vide et sous congélation.
Quantité: 40 g de (-)-bêta-amino-alpha-phényl-éthylpénicilline ; p. f. 225-300 C (déc.), [alpha]D20 = -2030.
Exemples 2 et 3
On a préparé les pénicillines suivantes par la méthode décrite dans l'exemple 1 : - Alpha-phényl-γ-amino-propylpénicilline, p.f.
193-195 C.
- Alpha-phényl-#-amino-butylpénicilline, p.f. 180
185 C.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des pénicillines de formule: EMI2.1 dans laquelle X représente un groupe alcoylène, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide 6 aminoénicillanique avec un acide alpha-phényl-#- carbobenzoxyaminé de formule: EMI3.1 en présence d'une amine tertiaire, et en ce que l'on scinde le groupe carbobenzoxy par hydrogénation catalytique.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'acide alpha-phényl-#-carbobenzoxyaminé est l'acide alpha-phényl-bêta-carbobenzoxyamino-propionique.2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'acide alpha-phényl-#-carbobenzoyaminé est l'acide alpha-phényl-#-carbobenzoxyamino-butyrique.3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'acide alpha-phényl-#-carbobenzoxyaminé est l'acide alpha-phényl-γ-carbobenzoxyaminovaléria- nique.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB568862A GB962943A (en) | 1962-02-14 | 1962-02-14 | Improvements in or relating to the preparation of penicillins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH398601A true CH398601A (fr) | 1966-03-15 |
Family
ID=9800780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1127062A CH398601A (fr) | 1962-02-14 | 1962-09-25 | Procédé de préparation de composés pharmacologiquement actifs |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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| CH (1) | CH398601A (fr) |
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1962
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- 1962-09-25 CH CH1127062A patent/CH398601A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| GB962943A (en) | 1964-07-08 |
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