CH398619A

CH398619A - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolopyrimidinen

Info

Publication number: CH398619A
Application number: CH6008158A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-05-30
Filing date: 1958-05-30
Publication date: 1966-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrazokpyriinidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkyl-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro- pyrazolo-[3-,4-d]-pyrimidinen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine 3-Aminopyrazol-4-carbon- säure oder ein Säurederivat derselben mit Alkylisocyanaten kondensiert und ringschliesst.

Als Alkylisocyanate verwendet man vorzugsweise niedere Alkylisocyanate, z. B. Methylisocyanat oder Äthylisocyanat. Reaktionsfähige oxogruppenhaltige Säurederivate sind vor allem Carbonsäureester, z. B. niedere Alkylester, wie der Methyl- oder Äthylester oder Amide.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Aminopyrazol-4-carbonsäuren können am Ring beliebig substituiert sein. Insbesondere tragen sie jedoch an einem der beiden Ringstickstoffatome eine Alkylgruppe, z. B. eine Methyl- oder Isopropylgruppe.

Die Reaktion, die zweckmässig in Gegenwart von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln durchgeführt wird, verläuft besonders leicht und gut bei Verwendung von 3 -Aminopyrazol-4-carbonsäure-niederalkylestern, wie dem 3 ; Aminopyrazol-4-carbon- säure-äthylester. Als Kondensationsmittel können z. B. tertiäre Amine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin dienen.

Bei der erfindungsgemässen Reaktion können zunächst die ringoffenen 3 -Carb amylamino-pyrazol-4- carbonsäuren oder ihre Derivate entstehen, oder besonders bei Verwendung eines Uberschusses an Alkylisocyanat, auch die entsprechenden 3-([N-Alkylcarb amyl-alkylcarbamyll'- amino) -Verbindungen. Diese Harnstoff- bzw. Biuretderivate lassen sich leicht zu den Pyrazolo-[3 ,4-d]-pyrimidinen weiter kondensieren, z. B. im Falle von Harnstoff- oder Biuretderivaten der 3-Amino-4-carbalkoxypyrazole durch alkalische Behandlung, wobei Alkohol und, bei Verwendung von Biureten, Kohlensäure und primäres Amin abgespalten wird.

Die nach dem neuen Verfahren erhaltenen 4-R-5 Allcyl -6-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[3-,4-d]-pyri- midine sind zum Teil neu. So sind z. B. die 7-uii & ub- stituierten 1 -Alkyl - 4-R-5-alkyl-6-oxo 4,5,6,7-tetra- hydro-pyrimidine bisher noch nicht beschrieben worden. Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Verbindungen mit koffeinartiger Wirkung und können somit als Stimulantia oder Diuretica verwendet werden.

Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie sauren Charakter, so können Me tallsalze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxyma eine oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyloder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten l-Alkyl-3amino-pyrazol-4-carbonsäuren und ihre funktionellen Derivate sind neu. Ihre Herstellung ist in unserem Patent Nr. 396 011 beschrieben. Sie erfolgt durch Umsetzung von a-Cyan-ss-oxo-propionsäuren oder ihren funktionellen Säure- und/oder Oxoderivaten, z. B. Äthoxymethylencyanessigester, mit N-Alllyl- hydrazinen, deren N'-Stickstoffatom durch einen hydrolytisch abspaltbaren Rest geschützt ist, und nachfolgende Hydrolyse und Ringschluss. Die übrigen Ausgangs stoffe sind bekannt oder werden in analoger Weise gewonnen.

Die oben beschriebenen Pyrazolopyrimidine, ihre Salze, oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 19,7 g 2-Isopropyl-3 -amino-4-carbäthoxy-pyrazol, gelöst in 150 cm3 Benzol, werden mit 28,4 g Äthylisocyanat und 3 cm3 Triäthylamin 10 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1000 erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung erhält man rohen, kristallinen N- [2-Isopropyl-4-carbäthoxy-pyrazolyl-(3)]-N'-äthyl- N'-äthylcarbamyl-harnstoff der Formel
EMI2.1

Das Rohprodukt, das nach Umkristallisieren in Äther bei 129-1300 schmilzt, kann direkt für die nachfolgend beschriebene Cyclisierung verwendet werden:

16 g roher N-[2-Isopropyl-4-carbäthoxy-pyrazolyl-(3)]-N'-äthyl-N'-äthylcarbamyl-harnstoff werden mit 160 cm3 2n Natronlauge versetzt und 8 Minuten in einem Ölbad von 1500 am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird mit 2n Essigsäure auf pH = 4,5 gestellt, wobei das 1-Isopropyl4,6-dioxo-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI2.2
vom F. 202-2040 ausfällt.

Setzt man im obigen Beispiel das 2-Isopropyl-3 amino-4-carbäthoxy-pyrazol nur mit einem Mol Äthylisocyanat um, so erhält man ein Zwischenprodukt, aus dem sich nach Abdestillation des Ausgangsproduktes bei 1270/0,99 mm Hg, der N-[2-Isopro pyl -4- carbäthoxy - pyrazoly1 -(3)]-N'-äthyl-harnstoff vom F. 129-1300 (aus Äther-Petroläther kristallisiert) isolieren lässt. Er lässt sich wie oben angegeben cyclisieren.

Beispiel 2
13,8 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden in 105 cm3 Benzol mit 16 g Methylisocyanat und 2,1 cm3 Triäthylamin im geschlossenen Rohr 10 Stunden auf 1000 erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung erhält man rohen kristallinen N-[2-Isopropyl-4-carbäthoxy-pyrazolyl-(3)]-N'-methyl-N'-me thylcarbamyl-harnstoff der Formel
EMI2.3

Das Rohprodukt, das nach Umkristallisieren in Alkohol bei 145-1460 schmilzt, kann direkt zur Cyclisierung verwendet werden:
5 g roher N-[2-Isopropyl-4-carbäthoxy-pyrazolyl0 (3)]-N'-methyl-N'-methylcarbamyl-harnstoff werden in 50 cm3 2n Natronlauge 7 Minuten am Rückfluss gekocht.

Die mit Äther ausgezogene Reaktionslösung wird mit 2n Essigsäure auf pH = 4,5 gestellt, wobei sich das 1-Isopropyl-4, 6-dioxo-5-methyl-4, 5, 6, 7-tetra- hydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel
EMI2.4
vom F. 235-2360 ausscheidet.

Beispiel 3
3,64 g 2-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol, gelöst in 32 cm3 Benzol, werden mit 4,92 g Methylisocyanat und 0,7 cm3 Triäthylamin im geschlossenen Rohr 10 Std. auf 1000 erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung erhält man rohen, kristallinen N-[2 Methyl-4-carbäthoxy-pyrazolyl-(3) 3-N'-methyl-N'-me- thylcarbamyl-harnstoff der Formel
EMI2.5

Das Rohprodukt, das nach Umkristallisieren in Alkohol bei 148-1490 schmilzt, kann direkt für die nachfolgend beschriebene Cyclisierung verwendet werden:
1 g roher N- Methyl-4-carbäthoxy-pyrazolyl- (3)]-N'-methyl-N'-methylcarbamyl-harnstoff werden in 10 cm3 2n Natronlauge 7 Minuten am Rückfluss gekocht.

Die mit Äther ausgezogene wässrige Reaktionslösung wird mit 2n Essigsäure auf pH = 5 ge stellt, wobei das l, ,5-Dirnethyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetra- hydro-pyrazolo-C31,4-d]-pyrimidin der Formel
EMI3.1
vom F. 292-2940 ausfällt.

Beispiel 4
3 g 1-Äthyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol, gelöst in 25 cm3 Benzol werden mit 5,17 cm3 Athylisocya- nat und 0,5 cm3 Triäthylamin im geschlossenen Rohr 10 Stunden auf 1000 erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung erhält man rohen kristallinen N [1-Äthyl-4-carbäthoxy-pyrazolyl-(3)]-N'-äthyl-N' äthylcarbamyl-harnstoff der Formel
EMI3.2

Das Rohprodukt, das nach Umkristallisieren aus Ather-Petroläther bei 83-840 schmilzt, kann direkt zur nachfolgend beschriebenen Cyclisierung verwendet werden:
1 g roher N-[1-Äthyl-4-carbäthoxy-pyrazolyl-(3)]- N'-äthyl-N'-äthylcarbamyl-harnstoff werden in 10 cm3 2n Natronlauge 7 Minuten am Rückfluss gekocht.

Nach dem Abkühlen wird die wässrige Lösung mit Äther ausgeschüttelt und mit 2n Essigsäure auf pH = 5 gestellt, wobei das 2,5-Diäthyl-4,6-dioxo-4,5,6,7- tetrahydro-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel
EMI3.3
vom F. 255-2570 ausfällt.

Beispiel 5
10,9 g 1-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden in 85 cm3 Benzol mit 12,6 g Methylisocyanat und 1,66 cm3 Triäthylamin 10 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1000 erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung erhält man einen öligen Rückstand, der im wesentlichen den N-[l-Isopropyl-4-carbäthoxy pyrazolyl-(3) j]-N'-methyl-N'-methylcarbamyl-harnstoff der Formel
EMI3.4
enthält. 6,1 g dieses Rohproduktes versetzt man mit 60 cm3 2n Natronlauge und kocht 12 Minuten am Rückfluss. Die mit Äther ausgezogene wässrige Reaktionslösung säuert man mit 2n Essigsäure auf pH = 4,5 an, wobei sich das 2-Isopropyl-4, dioxo-5methyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI3.5
vom F. 2322330 ausscheidet.

Die im obigen Beispiel und in Beispiel 4 verwendeten l-Alkyl-pyrazole werden wie folgt erhalten:
8 g N1-Isopropyl-N2-benzyliden-hydrazin und 8 g Äthoxymethylen-cyanessigester werden in 50 cm3 Benzol während 10 Stunden auf 800 erwärmt. Nachdem man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat, wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den ss-(N2-benzyliden-N1-isopropyl-hydrazino) ocyan-acrylsäureäthylester in gelben Prismen vom F. 118-1200.

4 g ss-(N2-benzyliden-N1-isopropyl-hydrazino)-&alpha;- cyan-acrylsäureäthylester kocht man 2 Stunden mit lOn alkoholischer Salzsäure und entfernt hierauf den Alkohol durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in 200 cm3 2n Salzsäure aufgenommen und die Lösung mit Äther extrahiert. Nach dem Abtrennen der wässerigen Lösung wird diese durch Zu gabe von 2n Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man mit Äther. Nach dem Trocknen und Abdampfen des ethers bleibt 1 Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI4.1
zurück, das aus Cyclohexan in weissen Blättchen vom F. 72-730 auskristallisiert.

In ähnlicher Weise kann man das 1-Äthyl-3- amino -4- carbäthoxy-pyrazol vom Kp. ooo/l110 gewinnen.

Beispiel 6
20 g 1-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden in 85 cm3 Benzol mit 10 g Methylisocyanat während 10 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1000 erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung nutscht man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält so den N-(l -Methyl-4-carbäthoxy-3-pyrazolyl)- N'-methyl-harnstoff der Formel
EMI4.2
vom F. 1190.

2,1 g des oben beschriebenen substituierten Harn- stoffs werden in 20 cm3 5n Natronlauge während 30 Minuten auf 900 erwärmt. Nach dem Abkühlen stellt man die Reaktionslösung mit 2n Salzsäure auf pH 1, worauf sich das 2,5-Dimethyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetra- hydro-pyrazolol3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI4.3
in weissen Kristallen vom F. 342-344 abscheidet.

Beispiel 7
Eine Lösung von 5 g Äthylisocyanat und 10 g 1-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol in 50 cm3 Benzol wird im Autoklaven 6 Stunden auf 1000 erwärmt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein fester Rückstand, den man aus Äther-Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so den 1-Methyl-3-(1-Methyl-4-carbäthoxy-3-pyrazolyl)harnstoff der Formel
EMI4.4
in Prismen vom F. 1120.

15 g dieses Harnstoffs werden in 100 cm3 5n Natronlauge während 1 Stunde auf 900 erwärmt. Die Lösung wird filtriert und durch Zugabe von 2n Salzsäure das 2-Methyl-5-äthyl-4, 6-dioxo-4,5, 6,7-tetra hydro-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin der Formel
EMI4.5
ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Wasser schmilzt die Verbindung bei 3030.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyl-4,6-dioxo- 4,5,6,7- tetrahydro-pyrazolo [3,4-d]pyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäure oder ein Säurederivat derselben mit Alkylisocyanaten kondensiert und ringschliesst.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man niedere Alkylisocyanate verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ester oder dem Amid einer 3-Amino-pyrazol- 4-carbonsäure ausgeht.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Niederalkylester einer 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäure ausgeht.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man primär entstandene offenkettige Verbindungen durch alkalische Behandlung ringschliesst.