CH400162A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung von neuen     N-heterocyclischen        Verbindungen       Die vorliegende     Erfindung        betrifft    ein     Verfahren     zur Herstellung von neuen     N-heteroeyclischen    Ver  bindungen mit wertvollen     pharmakologischen    Eigen  schaften.  



       N-substituierte        5H[b,f]azepine    und 10,1l     -Di-          hydro-5H-dibenz[b,f]azepine    der Formel 1,  
EMI0001.0014     
    worin  XI und     X2    entweder je ein     Wasserstoffatom    oder zu  sammen eine     zusätzliche    Bindung,       YI    Wasserstoff,     ein    Halogenatom, z. B. Chlor oder  Brom, eine niedere     Alkyl-    oder     Alkoxygruppe     oder     eine        Aralkoxygruppe,          Y2    Wasserstoff, ein Halogenatom, z. B.

   Chlor oder  Brom, oder einen     niederen        Alkylrest,     Z einen     geradkettigen    oder     verzweigten        Alkylenrest     mit 2-6     Kohlenstoffatomen,          RI    einen niederen     Alkyl-    oder     Alkenylrest,        einen          Phenylalkylrest    oder den     Phenylrest,          R2        Wasserstoff    oder einen niederen     Alkyl-    oder       Alkenylrest,

            R3    Wasserstoff oder einen niederen     Alkyl-    oder       Alkenykest    und    R4 und     R5    unabhängig voneinander Wasserstoff, nie  dere     Alkyl-    oder niedere     Alkenylreste     bedeuten, wobei die     Alkylreste        R3    und     R4    auch     unter     sich direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine       Allcyhminogruppe    verbunden sein können,

   sowie ihre  Salze     mit        anorganischen    und organischen Säuren  waren bisher nicht     bekannt.     



  Es     wurde    nun     gefunden,    dass     diese    Verbindungen  wertvolle     pharmakologische        Eigenschaften,    insbeson  dere     loManästhetische,    antikonvulsive, antiallergische,       antiemitische        und    sedative Wirksamkeit besitzen so  wie auch     die    Wirkung anderer Arzneimittel, insbeson  dere von     Narkotica,    potenzieren.  



  In den Verbindungen der Formel I ist     R,    bei  spielsweise ein       Meihyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,        Isopropyl-,        n-Butyl-,          Isobutyl-,        Allyl-,        Crotyl-,        Methallyl-,        Phenyl-,          Benzyl-,        a-Phenyläthyl-,        f-Phenyläthyl-,          y-Phenylpropyl-    oder     Benzylrest,

       und     R2    ist Wasserstoff oder einer der obengenannten       Alkyl-    oder     Alkenylreste.    Die Reste     R3,        R4    und     R5     stellen unabhängig voneinander beispielsweise einen       Methyl-,        Äthyl-,        n-Propyl-,        n-Butyl-,        Isopropyl-    oder       Isobutylrest    oder einen     Allyl-,        Crotyl-    oder     Methallyl-          rest    dar,

   oder aber     R3    und     R4        bilden    zusammen mit  dem     anliegenden        Stickstoffatom    z. B. den     1-Pyrro-          lidinyl-,        Piperidino-,        Hexamethylenimino-    oder     Mor-          pholinorest.    Z ist beispielsweise ein  Äthylen-,     Propylen-,        Trimethylen-,          1-Methyl-trimethylen-,        2-Methyl-trimethylen-,          1,3-Dimethyl-trimethylen-,          2,

  2-Dimethyl-trimethylen-,        Tetramethylen-,          Pentamethylen-    oder     Hexamethylenrest.     



  Zur     Herstellung    der neuen     Verbindungen    der  Formel<B>1</B> werden     N-Halogenalkylamide    der Formel     II,       
EMI0002.0001     
    worin     Hal        Chlor    oder Brom bedeutet,     mit        Ammoniak     oder Aminen der Formel IH,  
EMI0002.0006     
    umgesetzt.

   Hierbei verwendet man als säurebindendes  Mittel vorzugsweise einen     überschuss    des umzusetzen  den Amins und führt die     Reaktion    in An- oder Ab  wesenheit eines     inerten        Lösungs-    oder     Verdünnungs-          mittels    bei erhöhter Temperatur, nötigenfalls im ge  schlossenen     Gefäss,    durch.  



  Die als Ausgangsstoffe in Frage     kommenden        N-          Halogenalkylamide    der Formel     II    erhält man bei  spielsweise, wenn man die funktionellen Derivate von  Säuren der Formel     IV     
EMI0002.0019     
    mit     Halogenalkylaminen    bzw. mit     Äthylenaminen     umsetzt.  



  Mit     anorganischen    und organischen Säuren wie  beispielsweise       Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,  Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,          f-Hydroxy-äthansulfonsäure,        Äthandisulfonsäure,     Essigsäure, Bernsteinsäure,     Fumarsäure,          Maleinsäure,        Äpfelsäure,        Weinsäure,          Citronensäure,        Benzoesäure,

          Salicylsäure    und       Mandelsäure     bilden die     Verbindungen    der Formel I mit tertiärer  basischer     Aminogruppe    Salze, die zum Teil wasser  löslich sind.  



       Im    nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge  wichtsteile, die sich zu     Volumteilen    wie g zu     em3     verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.    <I>Beispiel</I>  27 g     10-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbon-          säurechlorid    werden in 100 ml     wasserfreiem    Benzol  gelöst und zu 15,0 g     f-Methylamino-äthanol    in  100     ml    wasserfreiem Benzol getropft.

   Die     Reaktion     verläuft stark     exotherm,    und nach deren     Abklingen     wird während 2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.  Nach dem Abkühlen wird die     benzolische    Lösung       gründlich        mit    Wasser gewaschen, dann getrocknet und  auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt.

   Zu der  so erhaltenen     benzolischen    Lösung tropft man 12,5 g       Thionylchlorid    und erhitzt das     Gemisch    nach beende  tem     Zutropfen    während einer Stunde unter     Rückfluss,     bis kein     Salzsäuregas        mehr    entweicht. Das Lösungs  mittel wird unter vermindertem Druck vollständig       entfernt,    und der Rückstand wird anschliessend mit  18 g in     wenig    Benzol gelöstem     Dimethylamin    wäh  rend 10 Stunden im     Rührautoklaven    bei 100  ge  halten.

   Nach dem Erkalten wird mit Wasser ge  waschen, die     Benzollösung    getrocknet und eingeengt,  wobei das     5-(N-Dimethylamino-äthyl-carbamoyl)-10-          methyl-5H-dibenz[b,f]azepin    vom     Smp.    l45      auskri-          stallisiert.       In analoger Weise werden hergestellt:

      5 - (N-Diäthylamino-äthyl-N-äthyl-carbamoyl)-10       methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]-          azepin-hydrochlorid,        Smp.        166-168 ;     5-(N-Diäthylamino-äthyl-N-äthyl-carbamoyl)       10-benzyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]-          azepin-hydrochlorid,        Smp.    166-167 ;  5-(N-Dimethylamino-äthyl-N-methyl       carbamoyl)-10-benzyl-10,11-dihydro-5H-          dibenz[b,f]        azepin-hydrochlorid,          Smp.    215-216 ;

         5-(N-Diäthylamino-äthyl-carbamoyl)-10-          benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]        azepin,          Sdp.    240 0,003 mm     Hg;          5-(N-Dimethylamino-äthyl-carbamoyl)-10-          methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,          Smp.    115 ;  5-(N-Diäthylamino-propyl-carbamoyl)-10       methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]-          azepin,        Smp.    93 ;       5-(N-Dimethylamino-äthyl-carbamoyl)-10-          methyl-5H-dibenz[b,f]azepin,        Smp.    145 ;

      5-(N-Dimethylamino-äthyl-N-methyl       carbamoyl)-10-phenyl-5H-dibenz[b,f]-          azepin;            5-(N-Diäthylamino-äthyl-carbamoyl)-10-          methyl-5H-dibenz[b,f]azepin,        Smp.    99  sowie       5-(N-Dimethylamino-n-propyl-carbamoyl)-10-          methyl-5H-dibenz[b,f]azepin,        Smp.110-111 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-substi- tuierten heterocyclischen Verbindungen der Formel I, EMI0003.0001 worin X1 und X2 entweder je ein Wasserstoffatom oder zu sammen eine zusätzliche Bindung, Y1 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Aralkoxygruppe, Y2 Wasserstoff,

   ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R1 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, einen Phenylalkylrest oder den Phenylrest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest,

   R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und R4 und RS unabhängig voneinander Wasserstoff, nie dere Alkyl- oder niedere Alkenylreste bedeuten, wobei die Alkylreste R3 und R4 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine Alkyliminogruppe verbunden sein können, sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säu ren, dadurch gekennzeichnet,

   dass ein Halogen-alkyl- amid der Formel II, EMI0003.0042 mit Ammoniak oder einem Amin der Formel Hl, EMI0003.0043 zur Reaktion gebracht wird. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit einer Säure in ein Salz überführt.