CH401960A - Verfahren zur Herstellung von 3-Keto- 4,6-6-trifluormethylsteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Keto- 4,6-6-trifluormethylsteroidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-d 4,6-6-trifluormethylsteroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-44,6-6-trifluormethylsteroiden der Androstanreihen, der 19-nor-Androstanreihen, der Pregnanreihen und der 19-nor-Pregnanreihen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass ein 3-Keto-44-6a-trifluormethyl- steroid dieser Reihen, in dem die 3-Keto-Gruppe in eine cyclische Ketalgruppe überführt worden ist, mit einem N-Brombernsteinsäureimid umgesetzt wird, worauf man vom Reaktionsprodukt Bromwasserstoff abspaltet, und anschliessend die Ketalgruppe durch eine saure Hydrolyse entfernt. Die Abspaltung des Bromwasserstoffs kann z. B. durch Kochen mit einem tertiären Amin, wie Collidin, erfolgen.
Die 3-Keto- 44>6-6-trifluormethylsteroide sind zur Herstellung von 3-Keto-d1>4>6-6-trifluormethylsteroiden verwendbar, indem man sie in bekannter Weise in 1,2-Stellung dehydriert.
Ausser der 3-Ketogruppe und der 6-Trifluor- methylgruppe können die erfindungsgemäss herge stellten Substanzen in anderen Stellungen des Steroid- Ringsystems auch Substituenten enthalten, die auch sonst bei den Steroiden dieser Reihen mit androgener, progestationaler, anabolischer oder Nebennierenrinden Aktivität auftreten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeigen therapeutisch wertvolle Wirkungen der betreffenden Arten, doch sind sie deutlicher ausgeprägt als die jenigen der 3-Keto-44-steroide, von denen sie sich ableiten.
Beispielsweise zeigt 6-Trifluormethyl-44,6- pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat und 6-Tri- fluormethyl-41,4>6_pregnatrien-17a - o1 - 3,20 - dion -17- acetat bei oraler Verabreichung eine ausserordentlich starke progestationale Aktivität.
Die Reaktion zwischen dem 3-Cyclo-ketal des 3-Keto-44-6a-trifluormethylsteroids und des N-Brom- bernsteinsäureimids wird vorzugsweise in einem orga nischen Lösungsmittel, wie Tetrachlormethan und unter Bestrahlen des Reaktionsgemisches mit dem Licht einer Photolampe durchgeführt. Die 3-Cyclo- ketalgruppe wird in die entsprechende 3-Ketogruppe durch saure Hydrolyse überführt.
Die dl-Doppelbindung kann ausgebildet werden durch Behandlung des 3-Keto-44,6-6-trifluormethyl- steroids, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit einem Dehydrierungsmittel, wie Selendioxyd oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Nach Beendigung der Reak tion wird das überschüssige Dehydrierungsmittel ent fernt, worauf das Reaktionsprodukt nach üblichen Verfahren, wie Ausfällen, Umkristallisieren, oder auf chromatographischem Weg isoliert wird.
Die Einführung der dl-Doppelbindung kann auch mit Mikroorganismen erfolgen, von denen bekannt ist, dass sie eine dl-Doppelbindung in Steroiden bil den können, wie eine Species der Art Colletotrichum und Corynebakterium und Didymella lycopersica. <I>Beispiel 1</I> a) 6a-Trifluormethyl-17a-acetoxy-progesteron- 3-cycloäthylenketal. Eine Mischung von 1,
0 g 6a-Trifluormethyl-17a- acetoxy-progesteron, 45 mg Toluolsulfonsäure und 20 ml 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan wurde 5 Stun den erhitzt und das während der Reaktion in Frei heit gesetzte 2-Butanon langsam durch eine Vigreux- Kolonne bei Atmosphärendruck im Gemisch mit Dioxolan destilliert. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt,
die Lösung mit einer Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Was ser gewaschen und schliesslich über M9S04 getrock net. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ab- destilliert und der Rückstand aus Methanol um kristallisiert, das 0,5110 Pyridin enthielt. Es wurden 0,75 g der gewünschten Substanz mit einem Schmelz punkt von<B>172</B> bis 175 C erhalten. Nach dem Um kristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel lag der Schmelzpunkt bei 178 bis l82 C.
EMI0002.0004
Analysenergebnisse:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 64,45 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,28
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 64,28 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,29 <SEP> %. b) 6-Trifluormethyl-44>(i-pregnadien-17a-o1- 3,20-dion-17-acetat. Eine Mischung von 727 mg 6a-Trifluormethyl- 17a-acetoxy-progesteron-3-cycloäthylenketal, 300 mg N-Brombernsteinsäureimid und 30 ml Tetrachlor- methan wurde 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt und gleichzeitig mit dem Licht einer 250 Watt Photo lampe (Philips Typ 103 E/99)
bestrahlt. Nach dem Kühlen wurde das Bernsteinsäureimid durch Filtrie ren entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml sieden dem "-Collidin gelöst und die entstandene Lösung 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das während der Reaktion entstan dene Collidin-Hydrobromid abfiltriert, worauf das Filtrat mit 30 ml Äther verdünnt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen und schliesslich über M9S04 getrocknet wurde.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ab destilliert, der Rückstand in einer Mischung von 9 ml Methanol und 1 ml 4n Schwefelsäure gelöst und die Lösung 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das gewünschte Produkt durch Zu gabe von Wasser ausgefällt. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan wurde die gewünschte Substanz mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 233" C erhalten. Das Ultraviolett-Spektrum zeigte ein Maximum bei 270 mii (s = 20 000).
EMI0002.0031
Analysenergebnisse:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 65,73 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,6 <SEP> 1007
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 65,50 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,76 <SEP> %. <I>Beispiel 2</I> 6-Trifluormethyl-41,4,6-pregnatrien-17a-ol- 3,20-dion-17-acetat 150 mg Selendioxyd wurden zu einer Lösung mit 300 mg 6-Trifluormethyl-A4,s-pregnadien-I7a-ol-3,20- dion-17-acetat in 10 ml tertiärem Butanol, das 0,04 ml Pyridin enthielt, gegeben.
Die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, an schliessend gekühlt und durch Hyflo Supercel zur Entfernung von Selenbestandteilen filtriert. Das Fil trat wurde zur Trockne eingedampft und der Rück stand mit Wasser behandelt. Nach dem Filtrieren und Trocknen über P205 wurde das Produkt chroma- tographisch auf einer Säule von Siliciumdioxydgel be handelt, wobei man 170 mg der gewünschten Sub stanz erhielt.
EMI0002.0049
Analysenergebnisse:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> <B>66,00%</B> <SEP> H <SEP> <B>6,20%</B> <SEP> F <SEP> 13,10
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 65,92 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,31 <SEP> % <SEP> F <SEP> 13,24 <SEP> %. <I>Beispiele 3 bis 10</I> Nach den in den vorherigen Beispielen beschrie benen Verfahren und unter Verwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Ausgangsprodukte wurden die in der letzten Spalte der folgenden Ta belle angegebenen Substanzen erhalten.
EMI0002.0052
<I>Tabelle</I>
<tb> Beispiel <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> Reaktionsprodukt
<tb> 3 <SEP> 6a-Trifluormethyl-testosteron-3-äthylenketal- <SEP> 6-Trifluormethyl-d4,1,-androstadien-17ss-ol 17-acetat <SEP> 3-on-17-acetat
<tb> 6a-Trifluormethyl-17a-methyl-testosteron <SEP> 6-Trifluormethyl-17a-methyl-d4,",-androstadien 4 <SEP> 3-äthylenketal <SEP> 17ss-ol-3-on
<tb> 5 <SEP> 6a-Trifluormethyl-44-androsten-3,17-dion- <SEP> 6-Trifluormeth <SEP> 1-d4,fandrostadien-3 <SEP> 17-dion
<tb> diäthylenketal <SEP> y <SEP> 6 <SEP> 6a-Trifluormethyl-progesteron-3,20- <SEP> 6-Trifluormethyl-d4,6-pregnadien-3,20-dion
<tb> diäthylenketal
<tb> 6a-Trifluormethyl-19-nor-testosteron- <SEP> 6-Trifluormethyl-44=6-19-nor-androstadien 7 <SEP> 3-äthylenketal-17-acetat <SEP> 17ss-ol-3-on-17-acetat
<tb> 8 <SEP> 6-Trifluormethyl-44,6-androstadien- <SEP> 6-Trifluormethyl-d1,
4,c-androstatrien 17P-ol-3-on-17-acetat <SEP> 17ss-ol-3-on-17-acetat
<tb> 9 <SEP> 6-Trifluormethyl-44,s-pregnadien-3,20-dion <SEP> 6-Trifluormethyl-41,4,c-pregnatrien-3,20-dion
<tb> 10 <SEP> 6-Trifluormethyl-44>s-19-nor-androstadien- <SEP> 6-Trifluormethyl-d1.4,c-19-nor-androstatrien 17ss-ol-3-on-17-acetat <SEP> 17ss-ol-3-on-17-acetat
EMI0003.0001
<I>Analysenergebnisse</I>
<tb> Beispiel <SEP> C
<tb> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber. <SEP> Gef. <SEP> Ber.
<SEP> Gef.
<tb> 3 <SEP> 66,6 <SEP> 66,47 <SEP> 6,86 <SEP> 7,02 <SEP> 14,38 <SEP> 14,20
<tb> 4 <SEP> 68,5 <SEP> 68,59 <SEP> 7,4 <SEP> 7,45 <SEP> 15,5 <SEP> 15,32
<tb> 5 <SEP> 68,2 <SEP> 68,31 <SEP> 6,59 <SEP> 6,51 <SEP> 16,2 <SEP> 16,25
<tb> 6 <SEP> 69,5 <SEP> 69,38 <SEP> 7,15 <SEP> 7,02 <SEP> 15,0 <SEP> 15,20
<tb> 7 <SEP> 66,0 <SEP> 66,04 <SEP> 6,60 <SEP> 6,56 <SEP> 14,9 <SEP> 14,73
<tb> 8 <SEP> 67,0 <SEP> 67,11 <SEP> 6,4 <SEP> 6,40 <SEP> 14,5 <SEP> 14,57
<tb> 9 <SEP> 69,8 <SEP> 69,86 <SEP> 6,6 <SEP> 6,53 <SEP> 15,<B><I>1</I></B> <SEP> 14,96
<tb> 10 <SEP> 66,3 <SEP> 66,18 <SEP> 6,1 <SEP> 6,23 <SEP> 15,0 <SEP> 14,81
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-A4,6-6-tri- fluormethylsteroiden der Androstanreihen, der 19- nor-Androstanreihen, der Pregnanreihen und der 19-nor-Pregnanreihen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Keto-A4-6a-trifluormethylsteroid dieser Reihen, in dem die 3-Ketogruppe in eine cychsche Ketalgruppe überführt worden ist,mit N-Brombern- steinsäureimid umsetzt, danach vom Reaktionspro dukt Bromwasserstoff abspaltet und anschliessend die Ketalgruppe durch saure Hydrolyse entfernt. II. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen zur Herstellung von 3-Keto-A1,4,6-6-trifluormethylsteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Ver bindungen in 1,2-Stellung dehydriert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2019060 | 1960-06-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH401960A true CH401960A (de) | 1965-11-15 |
Family
ID=10141901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH668161A CH401960A (de) | 1960-06-08 | 1961-06-08 | Verfahren zur Herstellung von 3-Keto- 4,6-6-trifluormethylsteroiden |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH401960A (de) |
| DK (1) | DK102857C (de) |
| ES (1) | ES268064A1 (de) |
-
1961
- 1961-06-08 DK DK232161AA patent/DK102857C/da active
- 1961-06-08 CH CH668161A patent/CH401960A/de unknown
- 1961-06-08 ES ES0268064A patent/ES268064A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK102857C (da) | 1965-10-18 |
| ES268064A1 (es) | 1961-11-16 |
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