CH401977A - Procédé de préparation de dérivés camphrés de la 2-amino-thiazoline - Google Patents
Procédé de préparation de dérivés camphrés de la 2-amino-thiazolineInfo
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Description
Procédé de préparation de dérivés camphrés de la 2-amino-thiazoline
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés camphrés de la 2-aminothiazoline constitués par le camphorate de 2-aminothiazoline, le campho-carbonate de 2-aminothiazoline et le campho-sulfonate de 2-aminothiazoline.
Ces composés sont des sels de 2-aminothiazoline et d'un dérivé acide du camphre et constituent des composés nouveaux chimiquement définis. Ils présentent d'intéressantes propriétés thérapeutiques en tant qu'antitussifs et analeptiques respiratoires.
Le procédé de préparation de ces composés selon l'invention est caractérisé en ce que l'on salifie le dérivé acide correspondant du camphre au moyen de la 2-aminothiazoline par mise en contact des réactifs en présence d'un solvant, tel que l'eau ou l'alcool.
Les exemples suivants illustreront l'invention.
Exemple 1
Camphorate de 2-aminothiazoline
I1 a pour formule brute 6H18O4N4S2. (P. M.
= 404) et pour formule développée:
EMI1.1
Ce composé se présente sous la forme d'une poudre micro-cristalline blanche, soluble dans l'eau, insoluble dans l'éthanol et l'éther. Le point de fusion mesuré au tube capillaire est de 186 à 1880 C.
Sa préparation peut s'effectuer de la façon suivante: 40, 4 g d'acide camphorique (0,2 mol) et 40,8 g de 2-aminothiazoline base (0,4 mol) sont dissous à chaud, chacun dans 50 ml d'éthanol. Les deux solutions sont mélangées lentement car il y a un fort dégagement de chaleur, le sel précipite alors immédiatement, on filtre sur Buchner après refroidissement et on lave sur filtre à l'éthanol. Le rendement minimum est de 85 /o.
Exemple 2
Campho-carbonate de 2-aminothiazoline
Il a pour formule brute C14H22OSN2S (P. M.
= 298) et pour formule développée:
EMI1.2
Ce composé se présente comme une poudre micro-cristalline blanche, soluble dans l'eau et l'éthanol à 950, insoluble dans l'éther. Le point de fusion mesuré au tube capillaire est de 138-139 C.
Sa préparation peut s'effectuer de la façon suivante: 19,6 g d'acide campho-carbonique (0,1 mol) sont mis en suspension dans 25 ml d'eau et chauffés au bain-marie, on ajoute 10, 3 g de 2-aminothiazoline base (0,1 mol) en solution dans 20 ml d'eau; on obtient ainsi une dissolution complète de l'acide campho-carbonique. La solution est filtrée immédiatement et cristallisée par refroidissement; on filtre sur Buchner et on lave à l'éthanol. Une nouvelle fraction est obtenue par concentration sous vide des eaux mères. Le rendement minimum est de 65"/o.
Exemple 3
Can2pho-suifonate de 2-nminothiazoline
Il a pour formule brute C1:3HjjQ1N2S. (P. M.
= 334) et pour formule développée:
EMI2.1
Ce composé se présente sous la forme d'une poudre micro-cristalline blanche, très soluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol, insoluble dans l'éther et dont le point de fusion mesuré au tube capillaire est de 178-180"C.
Sa préparation peut s'effectuer de la façon suivante: 23,2 g d'acide campho-sulfonique (0,1 mol) sont dissous à chaud dans 20 mi d'éthanol et additionnés de 10, 2 g de 2-aminothiazoline base (0,1 mol) en solution dans 20 mi d'éthanol. Le campho-sulfonate de 2-aminothiazoline cristallise par refroidissement, il est filtré sur Buchner et lavé à l'éthanol. Une nouvelle fraction peut être obtenue par addition d'éther aux eaux mères. Le rendement minimum est de 60 /o.
L'étude pharmacologique de ces composés fait ressortir les propriétés suivantes 10 - Toxicité.
Par voie intrapéritonéale chez la souris, la dose léthale 50 du camphorate de 2-aminothiazoline se situe aux environs de 350 mg par kg.
Dans les mêmes conditions, celle du camphocarbonate de 2-aminothiazoline se situe aux environs de 400 mg par kg.
De même, celle du campho-sulfonate de 2-aminothiazoline se situe autour de 550 mg par kg.
20 - Action dans le territoire cardio-vasculahe. a) chez le rat, par voie intraveineuse, ces trois com
posés ont une action hypotensive; pour la dose
de 1 mg/kg l'hypotension se situe aux environs
de 3 cm de Hg et le retour à une valeur normale
est très rapide b) chez le chien, par voie intraveineuse, ces com
posés ont tendance à provoquer une hyperten
sion et cela, dès la dose de 1 mg/kg, hypertension
fugace souvent accompagnée d'une bradycardie
plus ou moins accusée suivant les animaux. Le
retour à la normale se fait vite.
Il est à noter que par voie sous-cutanée, ou per os, à des doses allant de 20 à 40 mg par kg, on ne remarque pas d'action cardio-vasculaire de ces produits.
3o - Action sur la respiration.
Ces trois sels de la 2-aminothiazoline provoquent chez le rat et chez le chien une hyperventilation.
Chez le rat, par voie sous-cutanée, on note dans les 25 minutes qui suivent l'injection une très importante augmentation du rythme et de Amplitude respiratoires.
Chez le chien, dans les mêmes conditions, l'effet respiratoire est du même ordre.
Ces sels de la 2-aminothiazoline ont tendance à augmenter la consommation d'oxygène du rat anesthésié à l'uréthane, dans des proportions qui vont de 15 à 40 /o, selon les sujets d'expérience.
4" - Action sur les muscles lisses.
Le camphorate, le campho-carbonate et le campho-sulfonate de 2-aminothiazoline ont tendance à provoquer une exagération de la motricité intestinale mise en évidence soit sur des organes isolés, soit sur le chien anesthésié.
5" - Action anesiliésique locale.
Ces trois composés ont une légère action anesthésique de surface (cornée du lapin) et d'infiltration (injection intra-dermique).
Par ailleurs, l'anesthésie de conduction, mesurée par application directe pendant un temps donné de l'un ou l'autre de ces trois composés, sur le nerf sciatique du lapin, est très facile à mettre en évidence par la diminution importante de la réponse du nerf à une stimulation électrique constante.
60 - Action antitussive.
L'activité antitussive de ces trois composés a été étudiée par la mesure du nombre de mouvements de toux provoqués par des aérosols d'ammoniaque: d'une part, 24 heures avant l'administration d'un de
ces composés, d'autre part, une heure après l'administration orale
d'un de ces composés, enfin, 24 heures après cette administration.
Ces mesures ont montré que l'administration per os de 5 à 10 mg/kg de l'un de ces sels de 2-aminothiazoline, à des cobayes, provoque une diminution des mouvements de toux atteignant 45 à 50 o/o une heure après l'absorption d'un de ces produits, et étant encore d'environ 30 0/o 24 heures après.
Cette étude pharmacologique met en évidence l'action essentiellement antitussive et analeptique respiratoire du camphorate, du campho-carbonate et du campho-sulfonate de 2-aminothiazoline que l'on peut mettre avantageusement à profit en thérapeutique humaine.
Dans ces indications, ces composés peuvent être formulés avec les excipients usuels appropriés - en comprimés, sirop, potion pour l'administra
tion per os, à la dose quotidienne de 0,2 g à l g
chez l'adulte, en suppositoires dosés de 50 à 500 mg, pour l'ad
ministration par voie rectale, à raison de 2 à 3
suppositoires par jour, - en ampoules dosées de 20 à l50 mg de principe
actif dans 1 à 5 ml d'eau distillée, injectables à
raison de 2 à 4 ampoules par jour.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemples.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de camphorate de 2aminothiazoline, de campho-carbonate de 2-aminothiazoline et de campho-sulfonate de 2-aminothiazoline, caractérisé en ce qu'on salifie le dérivé acide correspondant du camphre au moyen de la 2-aminothiazoline par mise en contact des réactifs en présence d'un solvant.SOUS-REVENDICATIONS l. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le dérivé du camphre est l'acide camphorique et l'on obtient le camphorate de 2-aminothiazoline, de formule: EMI3.1 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le dérivé acide du camphre est l'acide camphocarbonique et l'on obtient le campho-carbonate de 2-aminothiazoline de formule: EMI3.2 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le dérivé acide du camphre est l'acide camphosulfonique et l'on obtient le campho-sulfonate de 2-aminothiazoline de formule: EMI3.3 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que ledit solvant est l'eau ou l'alcool.
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