JPH09503214A

JPH09503214A - 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法

Info

Publication number: JPH09503214A
Application number: JP7510585A
Authority: JP
Inventors: ソルダト，ピエロデル
Original assignee: ニコックスエスエイ
Priority date: 1993-10-06
Filing date: 1994-09-23
Publication date: 1997-03-31
Anticipated expiration: 2021-05-17
Also published as: HUT74446A; AU678063B2; CA2173582C; EP0722434B1; CA2173582A1; ES2120070T3; EP0722434A1; KR100343243B1; DE69412109D1; WO1995009831A1; BR9407749A; KR960704834A; DE69412109T2; US5700947A; SI0722434T1; RU2136653C1; JP3775796B2; HU218923B; HU9600874D0; DK0722434T3

Abstract

(57)【要約】この発明は、一般式（IA）：

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法発明の目的この発明は、プロピオン酸、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ− ２−メチル−３−インドリル酢酸、５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ− ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸についての誘導体の硝酸エステル類、それらの医薬的利用及びそれらの製造方法に関する。この発明はまた、有効成分として、該硝酸エステルの少なくとも１つからなる薬剤に関する。従来技術例えば、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸又はα−メチル−４−〔（２−オキソサイクロペンチル）メチル〕ベンゼン酢酸のようないくつかのプロピオン酸誘導体が、それらの抗炎症活性のため長期間医薬界で用いられ、及び多年に亘り、異なる世界市場に存在していた。２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造方法は、南アフリカ特許第6,707,597号及びドイツ特許第3,637,767号、対応米国特許第3,637,767号及びC.A.71,91162(1969)、ハリソン等(HARRISON et al.)、 J．Med．Chem．13巻 203頁（1970年）に記載されており、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の製造方法は、英国特許第971,700号、米国特許第3,228 ,831号及び米国特許第3,385,886号及びピネシー(J.T．PINHEY)及びローウェ(B.A ．ROWE)、Tetrahedron Letters 21巻 965頁（1980年）に記載されており、α− メチル−４−〔（２−オキソサイクロペンチル）メチル〕ベンゼン酢酸の製造方法が、ドイツ特許第2,814,556号及び米国特許4,161,538号に記載されている。２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の場合には、薬理学的プロフィールは、ロズコウスキー等(ROSZKOWSKI et al.)，J．Pharmacol．Exp．Ther ．179巻 114頁（1971年）に記載され、一方、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の薬理学的プロフィールは、アダムス等(ADAMS et al.)、Arch．Ph armacodyn．Ther．178巻 115頁（1969年）に報告されている。抗炎症剤としてプロピオン酸誘導体の使用は、よく知られているように、例えば肝臓や腎臓に対する障害と同様に胃腸系に極めて激しい副作用を及ぼす。その他の特に有毒な物質としては、例えば、５−ベンゾイル−２−ジヒドロ− ３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、すなわちケトロラック（Ketorolac）〔ルックス等（W.H．ROOKS et al．）、Agents Actions 12巻 684 頁（1982年）〕及び１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル −１Ｈ−インドール−３−酢酸、すなわちインドメタシン（Indomethacin）〔クラッセン(C.D．KLAASSEN)、Toxicol．Appl，Pharmaco l．28巻 127頁（1976年）〕が挙げられる。特にある地方では、ケトロラックは、胃腸障害の故で市場から降ろされ、一方、インドメタシンは、市場に導入された年から高死亡率の原因となった薬物の１つである。他の公知の抗炎症剤及び／又は鎮痛剤に比べて、ケトロラック及びインドメタシ障害の原因となり、特に胃腸毒性に関しては、子供までも死が確認されている。従って、すぐれた抗炎症剤及び／又は鎮痛活性を示すが、一般に毒性のない薬物を必要としていることは明らかである。発明の課題この発明の課題は、公知の抗炎症剤及び／又は鎮痛剤の特性である薬理作用を少なくとも保持しつつ、上記薬剤での治療により生じる副作用を除去することができ、かつ良好な許容性を示す物質を提供することである。この発明の他の課題は、抗炎症作用及び／又は鎮痛作用、良好な許容性を有し、かつ、抗炎症剤及び鎮痛剤に代表的な副作用が取り除かれている、プロピオン酸、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル酢酸、５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、１−メトキシ−２−ナフチル酢酸の誘導体類の製造法を実現することである。この発明のさらなる他の課題は、良好な許容性を示し、抗炎症作用及び／又は鎮痛作用を有する医薬組成物を提供することである。発明の詳細な説明これらの課題、さらなる課題及び次の記載から明らかにされる関連の利点は、この発明によれば、次の一般式：〔式中、Ａ及びＢは水素原子、直鎖又は分枝状の置換又は非置換アルキル基から選択され、Ｍは次式：（式中、Ｒは次の式：から選択される）から選択され、Ｙは酸素原子、ＮＨ，ＮＲ₁から選択され、（Ｒ₁は直鎖状又は分枝状アルキル基であり）、及びｎは１〜10からなる〕で示されるプロピオン酸、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２− メチル−３−インドリル酢酸、５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸についての誘導体により達成される。特に、部分式：は、直鎖状、分枝状又は環状Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキレン基である。実際、誘導体（IA ）に末端硝酸エステルのような基の導入は、非ステロイド性抗炎症剤及び／又は鎮痛剤の特性である薬理作用を保持し、良好な許容性をもたらす物質となり、一方、このような薬剤による治療の際に生じる副作用を減少させる。さらに、プロピオン酸誘導体に末端硝酸エステルの導入は、公知の非ステロイド性抗炎症薬剤に比し、抗炎症効果を強化させる。このような強化は、酸化窒素源として考えられ、かつ付加的抗炎症効果を奏することができる末端硝酸エステルによってなされる。また、誘導体（IA）は、例えば、抗炎症剤と鎮痛剤の両方の治療を必要とするような異なる不健康状態、又は一般的なリウマチ性疾患、免疫原性の異常の治療に有用であることが観察され、及び誘導体は、ある種の中程度の苦痛を軽減できることも観察された。さらに、この発明の主題である誘導体（IA）は、心臓血管系及び中枢神経系の疾患の治療、特に心筋や脳の虚血並びにある種の動脈血栓症や老人性痴呆の治療に有用である。この発明によれば、常に、硝酸エステル（IA）は、〔式中、Ａ及びＢとして水素原子が選択され、Ｍは次式：が選択され、（式中、Ｒは次式が選択され）、ＹとしてはＮＨが選択され、及びｎは４である。〕で示されるもの、すなわち、次式：で表される化合物が特に有利であることが判明した。またこの発明によれば、硝酸エステル（IA）は、〔式中、Ａ，Ｂとして水素原子が選択され、Ｍは次式：が選択され、（式中、Ｒは次式が選択される）、Ｙとしては、酸素原子が選択され、及びｎは４である〕で示されるもの、すなわち、次式：で表される化合物が特に有利であることが判明している。また、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸誘導体の硝酸エステルは、次式：及びを有するものがこの発明により特に有利であることが判明した。この発明によれば、硝酸エステル（IA）は、次式：で表されるものが特に有利であることが判明した。また、この発明によれば、硝酸エステル（IA）は、〔式中、Ｍは次式：が選択され、Ｙとしては酸素原子が選択され、Ａ及びＢとしては水素原子が選択され、及びｎは４である〕で表され、次式：で表される化合物が非常に良好な許容性を有することが判明した。この発明の主題である硝酸エステル（IA）の製造としては、特に有利であると判明した第一の方法は、この発明によれば、次の工程を含む。すなわち、 −次式：〔式中、Ｍは(XXX)、(XXXI)、(XXXII)、及び次式：の中から選択され、（式中、Ｒは次の構造式：の中から選択される〕で表される誘導体のナトリウム塩の製造工程又は酸クロリド、酸無水物等のようなカルボキシル基を官能的にした誘導体(VIA)の製造工程； −上記誘導体(VIA)のナトリウム塩又はカルボキシル基を官能化した上記誘導体( VIA)と、次式：〔式中、Ｒ₄は、塩素原子、臭素原子及びＮＨＲ₅（式中、Ｒ₅は水素原子、直鎖又は分枝状アルキル基）の中から選択され、ＡとＢは水素原子又は直鎖状もしくは分枝状、置換もしくは非置換のアルキル基であり、Ｒ₃は塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり及びｎは１〜10の間からなる〕で表される化合物との反応により、関連モノマーのエステル類又は関連アミド類を製造する工程； −上記モノマーのエステル類又はアミド類と硝酸銀等のような硝化剤との反応による硝酸エステル類（IA）の製造工程。第２の製法は、この発明によれば特に有利であることが証明されるのは、次の工程を含む。すなわち −次の一般式：〔式中、Ｍは、(XXX)、(XXXI)、(XXXII)及び次式：の中から選択され、（式中、Ｒは次の構造式：の中から選択される）〕で表される誘導体のナトリウム塩の製造工程又は酸クロリド、酸無水物等のようなカルボキシル基を官能化した誘導体(VIA)の製造工程； −上記誘導体(VIA)のナトリウム塩又はカルボキシル基を官能化した上記誘導体( VIA)と次式：〔式中、Ｒ₄は、塩素原子、臭素原子、ＮＨＲ₅（Ｒ₅は水素原子、直鎖状又は分枝状アルキル基）から選択され、ＡとＢは、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状、置換もしくは非置換アルキル基であり、及びｎは１〜10からなる〕で表される化合物の反応により関連モノマーエステル又は関連アミドの製造工程； −上記モノマーエステル類又は上記アミド類とＰＢｒ₃等のようなハロゲン化剤との反応により、末端ハロゲン基が存在する上記モノマーエステル類又は上記アミド類の製造工程； −末端ハロゲン基の存在により特徴づけられる上記モノマーエステル類又は上記アミド類と、ＡｇＮＯ₃等のような硝化剤との反応により誘導体（IA）の硝酸エステルの製造工程。この発明の主題の製造方法に用いられる溶媒としては、クロロホルム、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等から選択されるのが好ましい。この発明の主題である、誘導体（IA）の種々の製法は、限られた工程数からなり、それによりこれらの方法から誘導される物質を短時間で得ることができ、かつ、工業的レベルにおいて満足すべき収率及び高い収量で得ることができる。この発明の主題である製法に従って、プロピオン酸から誘導される硝酸エステルの製法は、次式：で表されるものが特に有利であることが判明し、この化合物は、単に指示として下記に示す実施例に記載のように製造され、そして発明の保護範囲を限定するものではない。実施例１ａ）エチルアルコール10mlに溶解したＥｔＯＮａ0.59ｇを、２−（６−メトキシ −２−ナフチル）プロピオン酸２ｇのエタノール20ml溶液中に徐々に滴下した。反応混合物を５分間室温で撹拌し、ついで溶媒を減圧で留去し、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸のナトリウム塩が2.1ｇ得られた。ここに得られた２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸のナトリウム塩2.1ｇをジメチルホルムアミド40ml中に分散させ、１−ブロモ−４−クロロブタン1.5 ｇのジメチルホルムアミド30ml溶液を上記分散液に滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、ついで水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥した残渣が２ｇ得られるまで、溶媒を減圧で留去した。残渣をヘキサン／エーテル＝７：３（ｖ／ｖ）の混合した溶出剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。最初のフラクションを集めて、溶媒を減圧で留去すると、４−クロロブチル２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネート（IX）が１ｇ得られた。 IR（cm^-1）: C=0，1669． ¹H-NMR（300MHz）（CDCl₃）: 1.6ppm（d，3H）; 1.75ppm（m，4H）; 3.45ppm （m，2H）; 3.88ppm（q，1H）; 3.91ppm（1，3H）; 4.1ppm（m，2H）; 7.1-7.7p pm（m，芳香族）． Mass：M⁺ 320．ｂ）硝酸銀0.79ｇをアセトニトリル1.3mlに溶解した液をａ）工程で得られた化合物（IX）１ｇのアセトニトリル4.5ml溶液に滴下した。反応混合物を85℃で12 時間撹拌し、ついで濾過した。得られた溶液の溶媒を減圧で留去し、生じた残渣にメチレンクロリド10mlを加えた。このようにして得られた反応混合物をもう一度濾過し、有機層を水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧で留去し、乾燥した残渣1.8 ｇを得、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／エーテル＝７：３（ｖ／ｖ）の混合溶剤で溶出した。生成物を含むフラクションを集めて、溶媒を減圧で留去し、４−ヒドロキシ−ブチル２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネートの硝酸エステル（Ｖ）が1.5ｇ得られた。 IR（cm^-1）: C=0，1733; ONO₂，1637． ¹H-NMR（300MHz）（CDCl₃）: 1.6ppm（d，3H）; 1.65ppm（m，4H）; 3.8ppm（ q，1H）; 3.9ppm（s，3H）; 4.1ppm（m，2H）; 4.3ppm（m，2H）; 7.1-7.7ppm（ m,芳香族）． Mass：M⁺ 347．この発明の主題である方法に従って、プロピオン酸から誘導された硝酸エステルの製法は、次式：で表されるものが、特に好ましいことが判明し、この化合物は、単に指示として下記に示す実施例に記載のように製造され、発明の保護範囲を限定するものではない。実施例２ａ）フタールイミドカリウム塩23.9ｇの無水ジメチルホルムアミド（200ml）分散液を、１，４−ジブロモブタン55.7ｇの無水ジメチルホルムアミド（300ml）の溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。得られた有機層から減圧でメチレンクロリドを蒸発させ、ついで10mmHgの減圧でジメチルホルムアミドを留去した。残渣を水に戻し、メチレンクロリドで抽出した。得られた有機層を脱水し、溶媒を減圧で蒸発し、イソプロピルエーテルで処理して、ついで乾固した。 m.p.＝77℃ ｂ）沃化水素酸32mlを注意深く１−フタールイミド−４−ブロモブタン8.25ｇに加えた；ついで混合物を加熱し、24時間沸騰を続けた。冷却後、混合物を水で希釈し、濾過後、溶媒を減圧で留去して残渣を得、一度エチルエーテルから再結晶し、４−ヨードブチルアンモニウムヨージド６ｇを得た。 m.p.＝103℃ ｃ）チオニルクロリド７mlを２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸 2.3ｇの無水クロロホルム15ml溶液に注意深く添加した。反応混合物は室温で40 分間撹拌し、ついで溶媒を減圧で留去し、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピルクロリド2.23gを得た。２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオニルクロリド2.3ｇをピリジンに溶解し、その溶液を０℃に冷却した。４−ヨードブチルアンモニウムヨージド3.27ｇをこの溶液に加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで水で希釈してメチレンクロリドで抽出した。得られた有機層は、最初10％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、その後重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧で留去し、乾燥残渣3.2ｇを得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、メチレンクロリドを溶出剤として精製した。中間のフラクションを集め、溶媒を減圧で留去し、２−（６−メトキシ−２− ナフチル）−４−ヨードブチルプロピオンアミド（XX）1.6gを得た。 IR（cm^-1）: NH，3294; C=0，1651 ¹H-NMR（300MHz）（CDCl₃）: 1.1-1.75ppm（m，4H）; 1.6ppm（d，3H）; 3.lp pm（t，2H）; 3.2ppm（q，2H）; 3.7ppm（q，1H）; 3.9ppm（s，3H）; 5.35ppm （m，NH）; 7.1-7.75ppm（m,芳香族）．ｄ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４−ヨードブチルプロピオンアミド 1.6ｇのアセトニトリル20mlの懸濁液を約40℃に加温し、硝酸銀1.0ｇを加えて溶液となるまで撹拌した。混合物を室温で１時間撹拌した後、濾過し、ついで溶媒を減圧で留去し、得られた乾燥残渣0.8ｇをシリカゲルのクロマトグラフィーでメチレンクロリド／酢酸エチル＝９：１（ｖ／ｖ）の混合溶出剤を用いて精製した。最初のフラクションを集めて、溶媒を減圧で蒸発し、２−（６−メトキシ−２ −ナフチル）−４−ヒドロキシブチルプロピオンアミドの硝酸エステル（IV）0. 75ｇが得られた。 IR(cm^-1): C=0，1672; NH，3294: ONO₂，1637 MASS M⁺ 346． ¹H-NMR（80MHz）（CDCl₃）: 1.3ppm-1.6ppm（m，4H）; 1.7ppm（d，3H）; 3.1 ppm（q，2H）; 3.7ppm（q，1H）; 3.9ppm（s，3H）; 4.3ppm（m，2H）; 5.6ppm （m，NH）; 7.05-7.8ppm（m，芳香族）．この発明によれば、次式：で表される硝酸エステルは、特に好ましいものであることが証明され、単なる指示として下記に示す実施例に記載のように製造され、この発明の保護範囲に限定されない。実施例３次式の化合物の製造ａ）80％水素化ナトリウム（0.16ｇ）のＤＭＦ（15ml）懸濁液に、ケトロラック 1.15ｇのＤＭＦ20ml溶液を撹拌下に滴下した。反応混合物を40℃で15分間撹拌し、ついで１，４−ジブロモブタン１mlを加え、混合物を室温で撹拌下一夜放置した。ついで、溶媒を減圧下留去し、残渣を水とメチレンクロリドて処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、石油エーテル／エーテル＝４：６（ｖ／ｖ）の混合溶出剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。最初のフラクションを集めて、溶媒を減圧で留去し、次式：で示される化合物0.75ｇを得た。 ¹H-NMR（80MHz）（CDCl₃）（ppm）: 1.83（6H，m）; 2.81（2H，m）; 3.38（2 H，t）; 4.12（2H，t）; 4.48（1H，m）; 6.03（1H，d）; 6.78（1H，d）; 7.41 （3H，m）; 7.73（2H，m）．ｂ）ＡｇＮＯ₃（0.5ｇ）のアセトニトリル（５ml）溶液を化合物(XXXV)(0.75ｇ) のアセトニトリル（20ml）溶液中に添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧で留去し、残渣を水とメチレンクロリドで処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧で留去した。残渣を石油エーテル／エーテル＝４：６の混合溶出剤を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。最初のフラクションを集めて、溶媒を減圧で留去し、化合物（XXXI V）0.35ｇを得た。 ¹H-NMR（80MHz）（CDCl₃）（ppm）: 1.78（6H，m）; 2.81（2H，m）; 4.14（2 H，m）; 4.47（3H，m）; 6.03（1H，d）; 6.79（1H，d）; 7.46（3H，m）; 7.77 （2H，m）．次式：で示される硝酸エステル類（IA）の場合には、抗炎症活性及び鎮痛活性を生物学的定量法により測定した。上記プロピオン酸の硝酸エステル類の抗炎症活性は、カラゲナン浮腫の方法をウィスターラットに適用して測定した〔Proc，Soc，Exp．Biol Med．111巻、544 -577頁（1962年）、C.A．WINTER，E．RISLEY，G.W．NUSSに報告〕。一方、上記誘導体の鎮痛活性は、L.C．HENDERSHOT，J．FORSAITH（J．Pharmacol．Exp．Ter ．125巻237〜249頁（1959年））の報告に従ってスイスマウスで測定された。上記誘導体の抗炎症活性及び鎮痛活性を、参照として採用した２−（６−メトキシ −２−ナフチル）プロピオン酸と比較した。上記誘導体の抗血小板凝集活性は、人の血小板について測定した。血小板は、トロンビンによる刺激の前に化合物と一緒にして37℃で10分間保温した。上記誘導体の抗血小板凝集活性を、参照として採用した２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸と比較した。ついで、上記誘導体（IV）及び（Ｖ）の急性毒性は、各誘導体につきスイスマウス10匹からなる群を用いて、化合物（IV）及び（Ｖ）を夫々単独で経口投与して評価した。化合物（IV）又は化合物（Ｖ）を750mg／kg量投与したときでさえ、処置動物には明らかな毒性徴候はみられなかった。さらに、研究中の化合物、特に化合物（Ｖ）の薬物一毒物学的なプロフィールを明確にするため、参照として採用した２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸と比較して生物学的定量を行った。Ａ．薬力学的活性急性用モデルラットの足のカラゲニン浮腫。予備実験に基づいて、化合物（Ｖ）と２−（６ −メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸は、比較しうる効果を有することが判り、その有効用量は、経口投与で１〜10mg／kgの範囲である。亜急性用モデルラットのアジュバント関節炎。（アジュバント注射後３日目から20日目まで） 19日間連続して組成物（Ｖ）または２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸を各３mg／kg経口投与した動物は、対象と比較して関節炎の症候が有意にかつ比較できる減少を示した。Ｂ．消化器系許容性ラットの胃粘膜の損傷。化合物（Ｖ）を参照として２−（６−メトキシ−２− ナフチル）プロピオン酸と比較検討した。両者の投与量は３〜30mg／kg経口である；化合物（Ｖ）は、２−６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸よりも有意に良好な許容性を示した。２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸は、３mg／kgですでに胃に損傷を生じ、薬用量依存性の作用を示した。一方、化合物（Ｖ）は、30mg／kgの薬用量でも良好な許容性を示した。Ｃ．一般薬理化合物（Ｖ）の二次の薬理学的評価を２−（６−メトキシ− ２−ナフチル）プロピオン酸と比較して行った。一次の薬理活性に関しての顕著な追加効果は、中枢神経系、自律神経系、心臓血管系、呼吸器系及び消化器系において何もみられなかった。Ｄ．毒性齧歯類における急性毒性。齧歯類の予備的研究は２つの投与ルートを用いて行われた。300mg／kgの用量を経口又は腹腔内に投与した動物では、明らかな毒性の徴候はみられなかった。非齧歯類における最大許容量。予備的研究は、一般に抗炎症剤の潰瘍発生作用に特に敏感であるとして知られる動物種、犬に対して行ない、化合物（Ｖ）は非常に良好な許容性を示した。この動物は、化合物（Ｖ）の30mg／kgまでの増加経口投与量を許容し、明らかな徴候はみられなかった。これに対し、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸は10mg／kgの投与量で動物を死に至らしめた。さらに、次式：で示される硝酸エステル類（IA）に関する生物学的研究が行われた。ついで上記化合物の抗炎症活性、消化器系許容性及び血小板抗凝集活性を測定した。抗炎症活性はラットにおけるカラゲナン浮腫の方法〔ウインター等(C.A．WINT ER et al)、Proc．Soc．Exp．Biol．Med．111巻544頁、1962年に記載〕により測定された。消化器系許容性は、ラットに経口投与して評価した。血小板凝集活性は、バーテル等（V．BERTELE）、Science 220巻、517頁（1983年）に記載の方法に従って人の血小板をアラキドン酸により刺激して測定した。検査に用いた化合物の抗炎症活性、抗凝集活性及び消化器系許容性に関し、数値により、結果を表１に示す。単一の標品として採用した基本的物質に対する相対的な力価比で表わした。検査を行った化合物の急性毒性を、マウス10匹を１群とする数群に対して単一の物質を経口で投与することによりおよその評価を行った。死亡発生及び毒性徴候は14日間みられた。各化合物は、100mg／k g投与した後でさえ、動物は明らかな毒性の徴候を示さなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 233/22 9547−4ＨＣ０７Ｃ 233/22 235/34 9547−4Ｈ 235/34 235/78 9547−4Ｈ 235/78 Ｃ０７Ｄ 209/28 9159−4ＣＣ０７Ｄ 209/28 487/04 １３７ 9271−4Ｃ 487/04 １３７ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．次の一般式：〔式中、Ａ及びＢは、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状、置換もしくは非置換アルキル基であり、Ｍは次式：（式中、Ｒは式：から選択される）から選択され、Ｙは酸素原子、ＮＨ，ＮＲ₁から選択され、（Ｒ₁は直鎖状又は分枝状アルキル基であり）及びｎは１〜10からなる〕で表されることを特徴とする、プロピオン酸、１−（ｐ−クロロベンゾイル）− ５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル酢酸、５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、６−メトキシ −２−ナフチル酢酸の誘導体類。２．部分式：で示される基が、直鎖状、分枝状、又は環状Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキレン基であることを特徴とする請求項１記載の硝酸エステル類。３．Ｍが式：（式中、Ｒは式：で示される）で示され、ＡとＢは水素原子であり、Ｙは酸素原子であり及びｎは４であることを特徴とする請求項１記載のプロピオン酸誘導体。４．Ｍが式：（式中、Ｒは式：で示される）で示され、ＡとＢは水素原子、ＹはＮＨであり及びｎは４であることを特徴とする請求項１記載のプロピオン酸誘導体。５．Ｍは式：（式中、Ｒは式：で示され）で示され、Ｙは酸素原子、ＡとＢは水素原子及びｎは４であることを特徴とする請求項１記載のプロピオン酸誘導体。６．Ｍは式：（式中、Ｒは式：で示される）で示され、ＹはＮＨ、ＡとＢは水素原子及びｎは４であることを特徴とする請求項１記載のプロピオン酸誘導体。７．Ｍは式：（式中、Ｒは式：で示される）で示され、ＡとＢは水素原子、Ｙは酸素原子及びｎは４であることを特徴とする請求項１記載のプロピオン酸誘導体。８．Ｍは式（式中、Ｒはで示される）で示され、ＡとＢは水素原子、ＹはＮＨ及びｎは４であることを特徴とする請求項１記載のプロピオン酸誘導体。９．Ｍは式：で示され、ＡとＢは水素原子であり、Ｙは酸素原子であり及びｎは４であることを特徴とする請求項１記載の５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸誘導体。１０．Ｍは式：で示され、ＡとＢは水素原子であり、Ｙは酸素原子であり及びｎは４であることを特徴とする請求項１記載の１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２ −メチル−３−インドリル酢酸誘導体。１１．医薬分野で抗炎症剤として利用できることを特徴とする請求項１記載の硝酸エステル類。１２．医薬分野で鎮痛剤として利用できることを特徴とする請求項１記載の硝酸エステル類。１３．リウマチ性疾患の治療、免疫性異常や中等度の苦痛の治療に利用できることを特徴とする請求項１記載の硝酸エステル類。１４．心臓血管系疾病の治療、老人性痴呆の治療、心筋や脳の虚血の治療及び動脈血栓症の場合に利用できることを特徴とする請求項１記載の硝酸エステル類。１５．次の各工程： −次の一般式：〔式中、Ｍは式(XXX)、(XXXI)、(XXXII)及び次式：（式中、Ｒは次の構造式：から選択される）から選択される〕で表される誘導体のナトリウム塩の製造又は酸クロリド、酸無水物のようなカルボキシル基を官能化した誘導体(VIA)の製造； −上記誘導体(VIA)のナトリウム塩又はカルボキシル基を官能化した上記誘導体( VIA)と、次の一般式：〔式中、Ｒ₄は塩素原子、臭素原子、ＮＨＲ₅（Ｒ₅は水素原子又は直鎖状もしくは分枝状アルキル基）から選択され、ＡとＢは、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状、置換もしくは非置換アルキル基であり、Ｒ₃は塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり及びｎは１〜10からな〕で表される化合物との反応による関連モノマーエステル又は関連アミドの製造工程； −上記モノマーエステル又は上記アミドと、硝酸銀のような硝化剤との反応による硝酸エステル（IA）の製造工程からなることを特徴とする、次の一般式：〔式中、ＡとＢは、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状、置換もしくは非置換アルキル基、Ｍは次式：（式中、Ｒは次式：から選択される）から選択され、Ｙは酸素原子、ＮＨ，ＮＲ₁（式中、Ｒ₁は直鎖状又は分枝状アルキル基）から選択され、及びｎは１〜10からなる〕で表される、請求項１記載の硝酸エステルの製造法。１６．次の各工程： −次の一般式：〔式中、Ｍは式(XXX)、(XXXI)、(XXXII)及び次式：（式中、Ｒは次の構造式：から選択される）から選択される〕で表される誘導体のナトリウム塩の製造又は酸クロリド、酸無水物のようなカルボキシル基を官能化した誘導体(VIA)の製造工程； −上記誘導体(VIA)のナトリウム塩又は上記カルボキシル基を官能的にした誘導体(VIA)と、次の一般式：〔式中、Ｒ₄は塩素原子、臭素原子、ＮＨＲ₅（Ｒ₅は水素原子又は直鎖状もしくは分枝状アルキル基）から選択され、ＡとＢは水素原子、直鎖状もしくは分枝状、置換もしくは非置換アルキル基及びｎは１〜10からなる〕で表される化合物との反応による関連モノマーエステル又は関連アミドの製造工程； −上記モノマーエステル又は上記アミドと、三臭化リンのようなハロゲン化剤との反応による、末端ハロゲン基の存在する上記モノマーエステル又は上記アミドの製造工程； −末端ハロゲン基の存在を特徴とする上記モノマーエステル又は上記アミドと、ＡｇＮＯ₃のような硝化剤との反応による硝酸エステル（IA）の製造工程からなることを特徴とする次の一般式：〔式中、ＡとＢは水素原子又は直鎖状もしくは分枝状、置換もしくは非置換アルキル基、Ｍは次式：（式中、Ｒは次式：から選択される）から選択され、Ｙは酸素原子、ＮＨ，ＮＲ₁（Ｒ₁は直鎖状もしくは分枝状アルキル基）から選択され及びｎは１〜10からなる〕で表される請求項１記載の硝酸エステルの製造方法。１７．活性成分として請求項１記載の硝酸エステルの少なくとも１つからなることを特徴とする抗炎症作用を有する医薬組成物。１８．活性成分として請求項１記載の硝酸エステルの少なくとも１つからなることを特徴とする鎮痛作用を有する医薬組成物。