Verfahren zur Herstellung von Cyclohemiacetalen von 18-Oxo-llss-hydroxy-Verbindungen der Pregnanreihe Die Herstellung von Cyclohemiacetalen von 18- Oxo-11 ss-hydroxyverbindungen der Pregnanreihe ist im Zusammenhang mit der synthetischen Gewinnung von Aldosteron und verwandten Verbindungen von grosser Bedeutung.
Eine 18-Oxogruppe lässt sich ent weder durch Oxydation einer 18-Hydroxygruppe, durch direkte Synthese (z. B. durch Spaltung einer 18,18a-Doppelbindung) oder durch Reduktion einer 18-Säure bzw. eines Derivats davon einführen. Die letzte Möglichkeit hat besondere Wichtigkeit erlangt, da verschiedene Methoden bekannt sind, nach denen 18-Säuren, insbesondere Laktone von 11ss-Hydroxy- oder 20-Hydroxy-18-säuren der Pregnanreihe her gestellt werden können.
Bei der Reduktion eines 18,llss-Laktons mit komplexen Metallhydriden, insbesondere Lithium- aluminiumhydrid, zeigte es sich nun, dass die An wesenheit einer freien oder veresterten 21-Hydroxyl- gruppe von grosser Wichtigkeit ist. Nur unter dieser Voraussetzung gelingt es nämlich, z. B. die Reduk tion des 18,llp)-Laktons der 45-3,20-Diäthylendioxy- llss, 21-dihydroxy-pregnen-18-säure auf der Cyclo- hemiacetalstufe anzuhalten.
Allerdings ist auch hier notwendig, die Menge des Reduktionsmittels und die Reaktionszeit zu begrenzen und die Reaktionstem peratur relativ tief zu halten, da sonst die Reduk tion bis zur 11 ss,18,21-Trihydroxystufe weitergeht. Anderseits gelingt es aber z. B. nicht, die Reduktion des 18,1lss-Laktons der 45-3,20-Bisäthylendioxy-llss- hydroxypregnen-18-säure nur bis zur Hemiacetal- stufe zu führen.
Bei 18,11ss-Laktonen von in 21-Stellung unsub- stituierten 20-Oxo-pregnan-18-säuren ist es allerdings relativ leicht möglich, mit Lithiumaluminiumhydrid nur bis zur 18-Oxostufe zu reduzieren.
Bei 20-Oxo- 18,llss-laktonen mit a-ständiger, unnatürlicher Sei tenkette erhält man die Hemiacetale von 11ss,20 Dihydroxy -18 - oxo -17-iso-pregnanen. Bei den ent sprechenden Verbindungen mit ss-ständiger Seiten kette wurde gefunden, dass zwar die Reduktion auch mit einem Überschuss Lithiumaluminiumhydrid auch nur bis zur 18-Oxostufe führt;
die gebildeten 20 Hydroxy-llss,18-hemiacetale sind aber sehr empfind lich und bilden mit Spuren von Säuren durch intra- molekulare Acetalbildung 11ss,18;18,20-Bisoxidover- bindungen. Aus diesen können die llss,l8-Cyclo- hemiacetale nicht auf einfache Weise gewonnen wer den.
Es wurde nun aber überraschenderweise gefun den, dass man leicht und in guter Ausbeute zu 11ss, 18-Cyclohemiacetalen von 18 - Oxo -11 ss;20ss - dihy- droxyverbindungen der Pregnanreihe gelangen kann, wenn man erfindungsgemäss 18,20-Laktone von 11- Oxo-20-hydroxypregnan-18-säuren mit einem kom plexen Aluminiumhydrid, insbesondere mit Lithium- aluminiumhydrid, behandelt.
Die verfahrensgemässe Reduktion führt also, auch mit überschüssigem Reduktionsmittel, nur zur 18- Oxostufe, aber man erhält nicht das dem 18,20- Lakton entsprechende 18,20-Cyclohemiacetal, son dern unter Unnlactolisierung ein 11ss,18-Cyclohemi- acetal mit einer freien 20-Hydroxygruppe. Überra schenderweise erfolgt bei dieser Umlagerung keine Wasserabspaltung zu 11ss,18;
18,20-Bisoxidoverbin- dungen, welche sich aus den Reduktionsprodukten der mit den im vorliegenden Verfahren verwendeten 11-Oxo-18,20-laktonen isomeren 20-Oxo-18,11-1ak- tonen sehr leicht bilden.
Für die Reduktion der 11-Oxo-18,20-Laktone verwendet man wie gesagt komplexe Hydride des Aluminiums, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, aber auch Natriumtrialkoxy - aluminiumhydride und ähnliche komplexe Aluminiumhydride. Man arbeitet dabei vorzugsweise in wasserfreien Medien, insbe sondere in Äthem, wie Diäthyläther, Tetrahydro- furan, Dioxan, oder Gemischen derselben,
Glykol- dimethyläther und Polyglykoläther usw. Falls neben der 11-0xo- und der 18,20-Laktongruppe weitere Oxogruppen im Ausgangsstoff vorhanden sind, wer den diese, wenn sie nicht durch Ketalisierung oder Enolätherbildung geschützt werden, ebenfalls redu ziert.
Durch Veresterung der verfahrensgemäss erhal tenen 1 l P,18-Cyclohemiacetale mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbonsäuren, z.
B. mit Anhydriden oder Halogeniden., insbesondere mit solchen Deri vaten von niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Tri- methylessigsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure oder auch mit Chlorkohlensäureester in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, kann man die entsprechen den 18,20-Diester erhalten.
In diesen lässt sich die Hemiacetalestergruppe in 18-Stellung leicht mit ver dünnter Säure, wie z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Chlor essigsäure usw. oder auch mit Wasser spalten. Die dadurch freigesetzte Hemiacetalgruppe lässt sich dann in bekannter Weise mit Dihydropyran veräthern. In den so erhaltenen 18 Tetrahydropyranyläthern kann dann anschliessend eine vorhandene 20-Acyloxy- gruppe alkalisch, z.
B. durch Einwirkung von Alkalimetallhydroxyden, -karbonaten oder -bikarbo- naten, oder Erdalkalimetallhydroxyden verseift wer den. Die gewonnenen 20-Hydroxyverbindungen kön nen dann in bekannter Weise zu 20-Oxo-pregnanen oxydiert werden, wobei vorteihaft Bedingungen ge wählt werden, unter welchen die 18-Äther nicht ge spalten werden.
Besonders geeignet ist also die Oxy dation mit Chromtrioxyd-Pyridin. Es können aber auch N-Halogensäureamide oder -imide, z. B. Brom- acetamid oder Bromsuccinimid, in geeigneten Lö sungsmitteln, wie tertiärem Butanol oder halogenier- ten Kohlenwasserstoffen, vorteilhaft unter Zusatz von Pyridin, verwendet werden.
Auf diese Weise erhält man geschützte Cyclohemiacetale von llss-Hydroxy- 18,20-dioxo-pregnanen. Unter diesen besitzen ins besondere der 18 - Tetrahydropyranyläther des<I>AL</I> 3,20-Dioxo-llss,18-oxido-18-hydroxy-pregnens bzw. ihre 45-3-Äthylenketale Bedeutung.
In den obengenannten Estern sind die Säurereste z. B. solche von niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethyl- essigsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Glycol- und Diglycolsäure, Trifluoressigsäure, oder einer aroma tischen Carbonsäure, vorzugsweise einer monocycli- schen Säure,
wie der Benzoesäure, einer monocycli- schen cycloaliphatischen oder araliphatischen Säure, wie der Hexahydrophthalsäure, Tetrahydrophthal- säure, Cyclohexansäure, Zimtsäure, Phenylpropion- säure, einer aliphatischen oder aromatischen hetero- cyclischen Säure, wie der Furancarbonsäure,
Nicotin- säure oder auch von Sulfonsäuren, wie der Methan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure <B>USW.</B>
Besonders wertvolle Verfahrensprodukte sind die im Ring A gesättigten oder ungesättigten 3-Hydroxy- oder 3-Oxo-llss,18-oxido-18,20-dihydroxy-pregnan- verbindungen z. B. das _9 1-3-Oxo-l lss,18-oxido-18,20- dihydroxy-pregnen und sein 'S-3-Äthylenketal. Eben so wertvoll sind die aus diesen Verfahrensprodukten erhältlichen 18- und 20-Acetate.
Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfah ren eignen sich vor allem 3-oxygenierte 18,20-Lak- tone von 11-Oxo-20-hydroxy-pregnan- oder -allo- pregnan-18-säuren, die im Ringsystem und in der Seitenkette, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie veresterte oder insbesondere verätherte Hydroxyl- gruppen, freie oder insbesondere funktionell abge wandelte, z.
B. ketalisierte Oxogruppen, Alkyl-, z. B. Methylgruppen oder Halogenatome. Veresterte Hy- droxylgruppen und freie Oxogruppen werden bei der verfahrensgemässen Reduktion in freie Hydroxygrup- pen umgewandelt. Ausserdem können die Ausgangs stoffe Doppelbindungen aufweisen, z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5. Die Ausgangsstoffe lassen sich z. B. gemäss dem in Experientia 16, 21 (1960) beschriebenen Verfahren herstellen.
Spezifische Aus gangsstoffe sind z. B. die 18,20-Laktone der d5-3- Äthylendioxy-11-oxo-20fl-hydroxy-pregnen-18-säure, der 3,11-Dioxo-20ss-hydroxy-5a-pregnan -18 -säure, oder das 18,20-Lakton der 3,11-Dioxo-20ss-hydroxy- 5ss-pregnan-18-säure, das aus der entsprechenden 3 a,11 u-Dihydroxyverbindung durch Oxydation herge stellt wird.
Die Temperaturen sind in den folgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 500 mg Lithiumaluminiumhydrid werden in 100 ml abs. Tetrahydrofuran suspendiert. Nach 15 minutigem Rühren bei Zimmertemperatur setzt man 2,0 g 18,20-Lakton der d5-3-Äthylendioxy-11-oxo- 20ss-hydroxy-pregnen-18-säure zu und. rührt anschlie ssend 2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtempera tur. Das überschüssige Reduktionsmittel wird dann durch Zugabe einer Lösung von 7,0 g Ammonium sulfat in 10 ml Wasser zerstört und die ausgeschie denen Salze durch Filtration abgetrennt.
Der Filter rückstand wird mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum einge dampft. Der kristallisierte Rückstand besteht aus fast reinem 45-3-Äthylendioxy-llss,18-oxido-18,20a-dihy- droxy-pregnen. Eine aus einem Gemisch von Me thanol und Methylenchlorid umkristallisierte Probe schmilzt bei 205-208 (Umwandlung und Sublima tion ab 160 ); [a] = -10,4 (in Chloroform);
IR- D Banden (in Nujol u. a. bei 3,04,u, 9,15,u, 9,25 9,67,u, 9,83 ,u, 10,10 ,u, 10,26 ,u und 10,41,u. 1,0 g des d5-3-ÄthylendiOxy-l1ss,18-oxido-18,20ss- dihydroxy-pregnens wird in 5 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 5 ml Essigsäureanhydrid 24 Stun den bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum einge dampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenom men und die Lösung mit Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der getrockneten Methylenchloridlösung erhält man 1,21 g eines amorphen Rückstands.
Durch Kristallisation aus Äther-Pentan gewinnt man dar aus das reine 45 - 3 - Äthylendioxy -11ss,18 - oxido- 18,20/: - diacetoxy - pregnen, welches bei 177-180 schmilzt; [a]20' =+35,51 (c=0,905 in Chloro form); IR-Banden in Methylenchlorid u. a. bei 5,73,u und 5,77 p (Acetate) und 9,10 p (Ketal).
500 mg des rohen Diacetats werden in 5 ml Eisessig gelöst und unter Stickstoff auf 100 er wärmt. Dann setzt man 5 ml Wasser zu, hält weitere 15 Minuten auf 100 und dampft dann im Wasser strahlvakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung neu tral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation aus Äther erhält man 225 mg des -94-3-Oxo-il l ss,18-oxido-18-hydroxy-20ss-acetoxy-pre- gnens vom F. 252-255 (Umwandlung und Subli- mation ab 180 ); [a] D = +163 (in Chloroform); UV-Maximum bei 242 mp (a = 16200);
IR-Ban- den in Methylenchlorid u. a. bei 2,74 p, 2,88 p, 5,78 ,u, 5,99 11, 6,17<B>9</B>, 7,27 p, 8,10 I.c, 9,36 p, 9,58 p, 9,80 p und 10,48 p.
In analoger Weise gewinnt man aus dem bei 261 bis 263 schmelzenden 18,20-Lakton der 3,11- Dioxo-20ss-hydroxy-5a-pregnan-18-säure durch Li- thiumaluminiumhydrid-Reduktion das 3ss,18,20ss-Tri- hydroxy-1 lss,18-oxido-5a-pregnan, welches mit Essig säureanhydrid und Pyridin das 3ss,18,20ss-Triacet- oxy-llss,18-oxido-5a-pregnan liefert.
Durch Behand lung dieses Produkts mit verdünnter Essigsäure bei 100 wie oben angegeben, erhält man daraus das 3/3,20ss - Diacetoxy -11ss,18 - oxido -18 - hydroxy -5a- pregnan.
<I>Beispiel 2</I> 2,37 g rohes 45-3-Äthylendioxy-llss,18-oxido- 18,20ss-diacetoxy-pregnen werden in 200 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 200 mg krist. Natrium acetat lässt man unter Rühren 30 ml Wasser zuflie ssen. Aus der entstandenen trüben Lösung schei den sich nach kurzer Zeit Kristalle ab, die aber nach und nach wieder verschwinden. Nach 2 Stun den giesst man das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser.
Aus den getrockneten Methylen- chloridextrakten erhält man durch Eindampfen 2,14 g eines Rohproduktes, aus dem sich durch Kristallisa tion aus Äther 1,39 g des 45-3-Äthylendioxy-llss,18- oxido-18-hydroxy - 20ss - acetoxy - pregnens gewinnen lassen, welches nach nochmaligem Umlösen aus Aceton-Hexan bei 210-212 schmilzt;
[a]D = +5,6 (in Chloroform). IR-Banden (in Methylenchlorid) u. a. bei 2,78,u, <I>2,92 p,</I> 5,78 p, 7,30 ,u, 8,10p, 9,10 ,u, 9,25 ,u, 9,79 p, 10,10p, und 10,50 ,u.
Zu einer Lösung von 0,23 ml Pyridin und 0,2 ml absolutem Methanol in 10 ml wasserfreiem Benzol gibt man unter Rühren 0,1 ml Acetylchlorid. Nach 20 Minuten setzt man 765 mg 45-3-Äthylen- dioxy-llss,18-oxido-18-hydroxy-20ss-acetoxy-pregnen und 12,5 ml Dihydropyran zu und lässt anschliessend 5 Tage bei Raumtemperatur rühren. Dann verdünnt man mit Benzol, wäscht mit Natriumbicarbonat- lösung und mit Wasser und extrahiert die wässrigen Lösungen nochmals mit Benzol.
Aus den getrock neten und vereinigten Benzollösungen erhält man nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum und Ent fernen höher siedender Kondensationsprodukte bei 0,05 mm Hg einen Rückstand, der das d5-3-Äthy- lendioxy-l lss,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-20ss- acetoxy-pregnen enthält.
Durch Chromatographie an 30g Aluminiumoxyd gewinnt man aus den ersten, mit Benzol-Hexan-1:1-Gemisch eluierten Fraktio nen 171 mg der reinen, bei 225-228 schmelzen- den Verbindungen [a]2-1 = +63,8 (c = 1,093 in Chloroform); IR-Banden (Methylenchloridlösung) u. a. bei: 5,78 p (Acetat), 7,28 p, 8,92 p, 9,02 ,u, 9,10p, 9,37,u, 9,85p, 10,10,u, 10,55p, 11,07 ,uund 12,38 p.
Aus den mit Benzol-Essigester-4:1-Ge- misch und mit Essigester eluierten Fraktionen können noch 300 mg reines 45-3-Äthylendioxy-llss,18-oxido- 18 -hydroxy - 20ss- acetoxy-pregnen zurückgewonnen werden.
<I>Beispiel 3</I> 8,36 g rohes 45-3-Äthylendioxy - l 1ss,18 - oxido- 18,20ss-diacetoxy-pregnen werden in 80 ml Eisessig auf 100 erwärmt, mit 80 ml Wasser versetzt und weitere 15 Minuten bei 100 gehalten. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser.
Aus dem Eindampfrückstand der getrockneten Methylenchloridlösung (7,55 g) erhält man durch Umlösen aus Methylenchlorid-Äther- Gemisch 4,88 g des in Beispiel 1 beschriebenen 44- 3-Oxo-l l ss,18-oxido -18 - hydroxy - 20ss - acetoxy- pregnens vom F. 252-255 .
Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 130 g Aluminiumoxyd chro- matographiert. Aus den mit Essigester eluierten Frak tionen werden schliesslich noch etwa 400 mg des oben beschriebenen d4-3-Oxo-1lss,18 - oxido -18-hy- droxy-20ss-acetoxy-pregnens vom F. 252-255 er halten.
<I>Beispiel 4</I> 4,90 g d4-3-Oxo-llss,18-oxido-18-hydroxy-20ss- acetoxy-pregnen werden in einer Mischung von 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Dihydropyran suspen diert und nach Zugabe von 0,06 ml Phosphoroxy- chlorid 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 100 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und dampft die getrockneten Methylenchloridlösun- gen ein. Der Rückstand (7,03 g) wird in Hexan gelöst und durch 100 g Aluminiumoxyd filtriert.
Mit Hexan werden zunächst ölige Kondensations produkte des Dihydropyrans eluiert, mit den folgen den Hexan- und Benzolfraktionen wird die Haupt menge des Endproduktes eluiert. Durch Kristallisa- tion der Rückstande dieser Eluate aus Äther-Pentan gewinnt man 3,66 g des reinen d4-3-Oxo-11ss,18- oxido-18-tetra-hydropyranyloxy-20ss-acetoxy-pregnens vom F. 182-184 ;
[a] D = -f-232 (c = 0,709 in Chloroform); UV-Maximum bei 241 m,u (a = 17000); im IR-Spektrum (in Methylenchloridlösung) unter anderen Banden bei 5,78 , < c (Acetat);
<I>5,99</I> ,u und 6,18 ,u (d4-3-Keton), 8,12 ,li, <I>8,92</I> ,u, 9,35 ,u 9,84,a, 10,04 ,u, 10,51 ,u, 11,05 ,u und 11,55 ,u.
3,66 g dieser Verbindung werden in 200 ml Methanol mit einer Lösung von 1,84 g Kalium hydroxyd in 8 ml Wasser während 40 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Dann kühlt man ab, sättigt die Lösung mit Kohlendioxyd, verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mehrmals mit Wasser und extrahiert die wässrigen Lösungen nochmals mit Methylenchlorid. Durch Kristallisation des Eindampf rückstandes der getrockneten Extrakte aus Äther ge winnt man 3,09g desd4-3-Oxo-llss,18-oxido-18-tetra- hydropyranyloxy-20ss-hydroxy-pregnens vom F. 176 D bis 179 ; [r@] - +208 (c = 1,007 in Chloro form);
UV-Maximum bei 241 mu ($ = 17300); IR- Banden (Methylenchloridlösung) u. a. bei 2,81 ,u (Hy- droxyl); 5,99 ,u und 6,19,u d4-3-Keton); 8,95 ,u, 9,88,u, 10,05,u, 10,52 ji, 11,05 ,u und 11,55,u.
Zu 50 ml kaltem abs. Pyridin gibt man unter Rühren 1,00g Chromtrioxyd und anschliessend 1,00 g des d4-3-Oxo-llss,18-oxido-18-tetrahydropyranyl- oxy-20ss-hydroxy-pregnens und rührt das Reaktions gemisch unter Feuchtigkeitsausschuss 15 Stunden bei 55-60 Badtemperatur. Dann kühlt man ab, giesst in 500 ml 5 % iger Natriumsulfitlösung und schüttelt mit 300 ml Benzol.
Nach dem Abfiltrieren der un gelösten Anteile trennt man die Benzollösung ab, wäscht mehrmals mit Wasser und extrahiert die wässrigen Extrakte nochmals mit Benzol. Aus den getrockneten Benzolextrakten erhält man nach Ein dampfen im Wasserstrahlvakuum 1,02 g einen Rück stand, der durch Filtration durch 30 g Silicagel gereinigt wird.
Aus den Eindampfrückständen der mit Benzol-Essigester-9:1-Gemisch eluierten Frak tionen gewinnt man durch Kristallisation aus Äther 397 mg des reinen d4-3,20-Dioxo-llss,18-oxido-18- tetrahydropyranyloxy-pregnens vom F. 191-193 ;
[a] D = r305,5 (c = 0,994 in Chloroform); ÜV- Maximum bei 241 m,u (8 = 17150); im IR-Spektrum (Methylenchloridlösung) u. a.
Banden bei: 5,86,u (20 Keton); 5,99 ,u und 6,19,u (d4-3 Keton). Aus den folgenden mit Benzol-Essigester-9:1- und -1 :1 -Gemischen eluierten Fraktionen gewinnt man 310 mg eines Kristallisats, das neben dem obigen 20-Keton nach kleine Mengen der 20-Hydroxyver- Bindung enthält:
Durch nochmalige Oxydation mit Chromsäure-Pyridin lässt sich aus diesem Gemisch leicht das reine d4 - 3,20-Dioxo - 11ss,18 - oxido - 18- tetrahydropyranyloxy-pregnen gewinnen.
<I>Beispiel 5</I> 250 mg d4-3-Oxo-llss,18-oxido-18-tetrahydro- pyranyloxy-20ss-hydroxy-pregnen werden in 7,5 ml Aceton gelöst und nach dem Abkühlen auf -10 unter Rühren mit 0,2 ml einer wässrigen Lösung, welche in 5,00 ml 1,326 g Chromtrioxyd und 1,15 ml konz. Schwefelsäure enthält, versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei -10 , gibt eine Lösung von 4,4 g kristallisiertem Natriumacetat in 6,4 ml Wasser zu und extrahiert mit Benzol.
Aus den mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Wasserstrahlvakuum eingedampften Extrakten erhält man 239 mg Rohprodukt, aus dem durch direkte Kristallisation aus Äther 74 mg des '4-3,20-Dioxo- 1 l ss,18-oxido-18-tetrahydropyranyloxy-pregnen vom F. 191-193 isoliert werden. Die Mutterlauge ent hält neben weiteren Mengen dieser Verbindung noch beträchtliche Mengen Ausgangsmaterial.
Beispiel <I>6</I> 2,0 g d5-3-Äthylendioxy -11 i3,18 - oxido-18-hy- droxy-20ss-acetoxy-pregnen werden in 6,0 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 6,0 ml Dihydropyran und 0,02 ml Phosphoroxychlorid eine Stunde unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtempe ratur gerührt.
Dann giesst man das Gemisch in ver dünnte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid. Aus den mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakten erhält man beim Eindampfen 3,015 g eines kristallisierten Rück standes. Aus diesem gewinnt man durch Kristallisa tion aus Äther 1,30 g des im Beispiel 2 beschriebe nen d5-3-Äthylendioxy-llss,18-oxido-18-tetrahydro- pyranyloxy-20ss-acetoxy pregnens vom F. 225-228 ; [a]n = + 64 (in Chloroform).