CH403775A - Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-DerivatenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobroinin-Derivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 7-Stellung substituierten Theophyllinen oder in 1-Stellung sub- stituierten. Theobrominen folgender Formel:
EMI0001.0013
in der Th den 7-Theophyllin- oder 1-Theobrominrest, R und R' Wasserstoff, den 2 Hydroxy-3-(7-theophyl- lyl)-propylrest oder einen gegebenenfalls phenylsub- stituierten aliphatischen, aromatischen oder alicycli- schen Rest bedeuten, wobei R und R' auch gemein sam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden kön nen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel lung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeich- net, dass man 7-(ss-Hydroxy-y-halogen-propyl)-theo- phyllin oder 1-(ss-Hydroxy-y-halogen-propyl)-theo- bromin mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NHRR' umsetzt.
Durch Acylierung werden aus den so erhaltenen Verbindungen die Acylderivate der Formel
EMI0001.0039
gebildet. Folgende Formeln. illustrieren die Reaktions schritte:
EMI0001.0042
In obigen Formeln bedeutet X Halogen.
Sowohl die Bildung des Amins als auch die Acy- lierung werden z. B. in bekannter Weise, vorzugs weise in einem Lösungsmittel und bei erhöhten Tem peraturen, vorgenommen.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist u. a. in der deutschen Patentschrift 224<B>159</B> beschrieben. Die Oxy- wie auch die Acyloxyverbindungen lassen sich in pharmakologisch wertvolle Salze über führen.
Die vorstehenden Verbindungen sind nützliche Drogen, z. B. diuretische oder herzgefässaktive Agen- tien. Sowohl die freien Basen als auch die Salze sind wasserlöslich und so für Injizierflüssigkeiten geeignet. Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbin dungen haben die tertiären Amine stärkere herzkranz- gefässentspannende Wirkung als die sekundären Ämine. Bei den N-Alkylderivaten intensiviert sich diese
Eigenschaft mit der Zunahme der Zahl der Kohlenstoffatome der N-Alkylgruppen und ist bei N-Butyl- und N-Isobutylverbindungen besonders ausgeprägt. Positiv wirkt in dieser Hinsicht auch die Veresterung der Hydroxylgruppe.
Die Toxizität (intraperitoneal bei der Maus) wächst mit zunehmender Kohlenstoffzahl der N-Al- kylgruppe, wobei Verbindungen mit verzweigter Koh- lenstoffkette weniger toxisch sind als solche mit ge rader Kette. Die Verbindungen zeigen bei Hunden in einer Dosis von 10 mg pro kg einen leichten Ein- fluss auf die Atmung,
verursachten jedoch keine Ver änderung im Elektrokardiogramm.
Die nachstehenden Daten geben einen Vergleich der herzkranzgefässerweiternden Wirkung von erfin- dungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber bekannten analog wirkenden Substanzen (gemessen an der Zunahme des Koronar-Blutstroms).
EMI0002.0013
Zunahme <SEP> des
<tb> Verbindung <SEP> Koronar Blutstromes
<tb> Aminophyllin <SEP> 1
<tb> 7-(ss-Hydroxypropyl) theophyllin <SEP> 0,6 <SEP> bekannt
<tb> 7-(ss, <SEP> y-Dihydraxypropyl) theophyllin <SEP> 0,2
<tb> 7-(ss <SEP> Hydroxy-y-düsobutyl anünopropyl)-theophyllin <SEP> 2
<tb> 7-(ss <SEP> Benzoyloxy-y-diisobutyl aminopropyl)
-theophyllin <SEP> 3 <SEP> nach <SEP> dem <SEP> erfindungs 7-(ss-Acetoxy-y-düsobutylamino-- <SEP> gemässen <SEP> Verfahren
<tb> propyl)-theophyllin <SEP> 3 <SEP> herstellbar
<tb> 7-(ss-)3enzoyloxy-y-dibutylaminoL
<tb> propyl)-theophyllin <SEP> 4 Obige Tabelle zeigt die überlegene therapeutische Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen gegen über bekannten Therapeutika.
Es muss ferner be merkt werden, dass bei einem LD" (mg/kg) von etwa 270 für Aminophyllin (intraperitoneal bei der Maus) 7-(ss-Hydroxy-y-diisobutylaminopropyl)-thecphyllin und 7-(ss-Benzoyloxy-y-diisobutylaminopropyl)-theo- phyllin z. B. Werte von 1100 bzw. 2000 aufweisen, d. h. dass diese Verbindungen von sehr geringer Toxizität sind.
<I>Beispiel</I> 7-(y-Pyrrolidino-ss-hydroxypropyl)-thecphyllin. 7-(y-Chlor-ss-hydroxypropyl)-theophyllin und 2 g Pyr- rolidin werden. in 10 cm' Aethanol 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, die Kristalle werden abgetrennt und aus Aethanol umkristallisiert, wo nach man 2,2 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 1410 erhält.
Durch Behandeln mit Benzoylchlorid entsteht daraus das Benzoyloxyderivat, dessen Hydrochlorid bei 231-235 schmilzt.
Auf gleiche Weise wurden die folgenden 7-Theo- phyllinderivate
EMI0002.0038
hergestellt.
EMI0002.0039
R <SEP> R' <SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Me <SEP> me <SEP> OAc' <SEP> 242 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> Me <SEP> me <SEP> OBz <SEP> 218 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 176
<tb> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 173-5
<tb> HOCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 169-70
<tb> Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> 90
<tb> Et <SEP> Et <SEP> OBz <SEP> 78-80 <SEP> (Hydrochlorid, <SEP> Fp <SEP> 207-8 )
<tb> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1410
<tb> Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> 139
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OH <SEP> 129
<tb> i-Pr <SEP> i-Pr <SEP> OH <SEP> 124
<tb> Bu <SEP> Bu <SEP> OH <SEP> 116
<tb> i-Bu <SEP> i-Bu <SEP> OH <SEP> 150-150,5
<tb> i-Pr <SEP> i-Pr <SEP> OBz <SEP> 245 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> i-Bu <SEP> i-Bu <SEP> OBz <SEP> <B><I>99,5-</I></B>
EMI0003.0001
<U>R</U> <SEP> R' <SEP> <U>Z</U> <SEP> Fp
<tb> BU <SEP> Bu <SEP> OBz <SEP> 79
<tb> i-Bu <SEP> i-Bu <SEP> OAc' <SEP> 117
<tb> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B><I>155-6,5-</I></B>
<tb> Am <SEP> Am <SEP> OH <SEP> <B>81'</B>
<tb> i-Am <SEP> i-Am <SEP> OH <SEP> <B>930</B>
<tb> CH2=CHCH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 133
<tb> CH2=CHCH2 <SEP> CH2=CHCH2 <SEP> OH <SEP> 108-9
<tb> PhCH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148'
<tb> PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 117
<tb> Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 164
<tb> p-Me <SEP> .
<SEP> <B>CBH4</B> <SEP> H <SEP> OH <SEP> 179
<tb> -(CH2)s- <SEP> OH <SEP> 136
<tb> - <SEP> (CH2)s <SEP> - <SEP> OBz <SEP> 146-8
<tb> Bu <SEP> Bu <SEP> OAc' <SEP> 60-2
<tb> Pr <SEP> Pr <SEP> OAc' <SEP> 85-6
<tb> Fr <SEP> Pr <SEP> OBz <SEP> <B>910</B>
<tb> <B>-(CH2)2-0-(CH2)2-</B> <SEP> OH <SEP> 150-1
<tb> <B>-(CH2)2-0-(CH2)2-</B> <SEP> OBz <SEP> 160,5
<tb> -CO-C-C-CO- <SEP> OH <SEP> 335-7
<tb> 1I <SEP> 1I
<tb> HC <SEP> CH
<tb> I <SEP> I
<tb> CH=CH
<tb> TH-CH2CHCH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148-9
<tb> I
<tb> OH
<tb> (Ac' <SEP> = <SEP> Acetyl; <SEP> Bz <SEP> = <SEP> Benzoyl; <SEP> TH <SEP> = <SEP> 7-Theophyllinrest) Auf ähnliche Weise wurden folgende 1-Theo- bromin-Derivate
EMI0003.0006
hergestellt.
EMI0003.0007
R <SEP> R' <SEP> Z <SEP> Fp
<tb> Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B>177'</B>
<tb> Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 182
<tb> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 134
<tb> i-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 143
<tb> Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> 13l
<tb> Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1430
<tb> PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1430
<tb> -(CH2)s- <SEP> OH <SEP> 156
<tb> -(CH2)s- <SEP> OBz <SEP> 92
<tb> -(CH2)4- <SEP> OH <SEP> 138
<tb> -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OH <SEP> 127
<tb> -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OBz <SEP> 163,5
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung substituierten Theophyllinen oder in 1-Stellung sub stituierten Theobrominen der Formel EMI0003.0013 in der Th den 7-Theophyllin- oder 1-Theobromin- rest, R und R' Wasserstoff, den 2-Hydroxy-3-(7- theophyllyl)-propylrest oder einen gegebenenfalls pher nylsubstituierten aliphatischen, aromatischen oder alicyclischen Rest bedeuten, wobei R und R' auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(ss-Hy- droxy-y-halogenpropyl)-theophyllin oder 1-(ss-Hydro- xy-y-halogen-propyl)-theobromin mitAmmoniak oder einem Amin der Formel NHRIU umsetzt. II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Her stellung von Acylderivaten der Formel EMI0003.0044 durch Acylierung. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet,dass man das Reaktionsprodukt an- schliessend in ein Salz überführt.
Applications Claiming Priority (1)
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| JP3838759 | 1959-12-07 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| CH1362260A CH403775A (de) | 1959-12-07 | 1960-12-06 | Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-Derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| CH (1) | CH403775A (de) |
-
1960
- 1960-12-06 CH CH1362260A patent/CH403775A/de unknown
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