CH403776A - Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-Derivaten

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CH403776A
CH403776A CH1362460A CH1362460A CH403776A CH 403776 A CH403776 A CH 403776A CH 1362460 A CH1362460 A CH 1362460A CH 1362460 A CH1362460 A CH 1362460A CH 403776 A CH403776 A CH 403776A
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theophylline
theobromine
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formula
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CH1362460A
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Yoshida Niro
Fukuda Hiroichi
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  <B>Verfahren</B>     zur   <B>Herstellung von</B>     Theophyllin-   <B>oder</B>     Theobromin-Derivaten            Die    vorliegende     Erfindung        bezieht    sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von neuen,

   in     7-Stellung          substituierten        Theophyllinen    oder in     1-Stellung    sub  stituierten     Theobraminen        folgender    Formel  
EMI0001.0013     
    in der     Th    den     7-Theophyllin-    oder     1-Theobromin-          rest    und R und R'     Wasserstoff,    den     2-Hydroxy-3-(7-          theophyllyl)

  -prapylrest    oder einen     gegebenenfalls        phe^          nylsubstituierten        aliphatischen,    aromatischen oder       alicyclischen    Rest bedeuten, wobei R und R' auch  gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen     Ring    bilden  können.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,  dass man     Theophyllin    oder     Theobromin    mit einer  Verbindung der Formel  
EMI0001.0030     
    umsetzt.  Durch     Acylierung    werden aus den so erhaltenen  Verbindungen die     Acylderivate    der Formel  
EMI0001.0033     
    hergestellt.

    Die Umsetzung des     Theophyllins    oder     Theobro-          mins    mit der     Epoxyverbindung        kann,    mit Vorteil in  einem geeigneten     Lösungsmittel    und     bei    erhöhten    Temperaturen     vorgenommen    werden. Die     Acylierung     kann z.

   B. nach     üblichen    Methoden     erfolgen.    Die:       Oxy-    wie auch die     Acyloxyverbindungen        lassen    sich  in pharmakologisch wertvolle Salze     überführen.    Zur       Salzbildung    sind     insbesondere    die physiologisch ver  träglichen, wasserlösliche Salze ergebenden Säuren  geeignet, so z. B.     Chlorwasserstoffsäure,        Citronen-          säure    und dergleichen.  



  Die vorstehenden     Substanzen    sind     nützliche    Dro  gen, z. B.     diuretische    oder     herzgefässaktive        Agentien.     Sowohl die     freien    Basen als auch die     Salze    sind was  serlöslich und so für     Injizierflüssigkeiten    geeignet.  



  Von den     erfindungsgemäss        hers.tellbaren    Verbin  dungen haben die     tertiären        Amine    stärkere     herz-          kranzgefässentspannende    Wirkung als die sekundä  ren Amine.

   Diese     Eigenschaft        intensiviert    sich bei  den     N-Alkylderiväten    mit der Zunahme der Zahl der       Kohlenstoffatome    der N     Alkylgruppen    und ist bei       N-Butyl-    und     N-Isobutylverbindungen        besonders    aus  geprägt.     Positiv    wirkt in dieser Hinsicht auch die       Veresterung    der     Hydroxylgruppe.     



  Die     Toxizität        (intraperitoneal    bei der Maus)  wächst mit     zunehmender        Kohlenstoffzahl    der     N-Al-          kylgruppe,    wobei Verbindungen mit     verzweigter        Koh-          lenstoffkette    weniger     toxisch    sind als solche mit geh       rader    Kette.

   Die     Verbindungen    zeigen bei     Hunden     in einer     Dosis    von 10 mg pro kg einen leichten     Ein-          fluss    auf die Atmung, verursachten jedoch keine       Veränderung    im Elektrokardiogramm.  



  Die     nachstehenden    Daten geben     einem    Vergleich  der     herzkranzgefässerweiternden    Wirkung der     erfin-          dungsgemäss        erhältlichen    Verbindungen gegenüber  bekannten analog     wirkenden.    Substanzen     (gemessen     an der Zunahme     des        Koronar-Blutstromes).       
EMI0002.0001     
  
    Zunahme <SEP> des
<tb>  Koronar  Verbindung <SEP> Blutstromes
<tb>  Aminophyllin <SEP> 1
<tb>  7-(ss-Hydroxypropyl)  theophyllin <SEP> 0,6 <SEP> bekannt
<tb>  7-(ss,y-Dihydroxypropyl)  theophyllin <SEP> 0,2
<tb>  7-(ss-Hydroxy-y-diisobutyl  aminopropyl)

  -theophyllin <SEP> 2
<tb>  7-(ss-Benzoyloxy-y-düso  butylaminopropyl)-theophyllin <SEP> 3 <SEP> nach <SEP> dem <SEP> erfindungs  7-(ss-Acetoxy-y-düsobutyl- <SEP> gemässen <SEP> Verfahren
<tb>  aminopropyl)-theophyllin <SEP> 3
<tb>  7-(ss-Benzoyloxy-y-dibutyl  aminopropyl)-theophyllin <SEP> 4       Obige Tabelle zeigt die überlegene therapeuti  sche Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen  gegenüber     bekannten    Therapeutika.

   Es muss ferner  bemerkt werden, dass bei einem     LDso    (mg/kg) von  etwa 270 für     Aminophyllin        (intraperitoneal    bei der  Maus)     7-(ss-Hydroxy-y-diisobutylaminopropyl)-theo-          phyllin    und     7-(ss-Benzoyloxy-y-diisobutylaminopra-          pyl)-theaphyllin    z. B.     Werte    von 1100 bzw. 2000  aufweisen, d. h. dass diese Verbindungen von sehr  geringer Toxizität sind.  



       Beispiel          7-(y-Pyrrolidinwss-hyäroxypropyl)-theophyllin.     7,2 g     Theophyllin    und 6 g 1-(2,3-Epoxypropyl)-pyr-         rolidin    werden 3 Stunden in     Aethanol        erhitzt,    abge  kühlt und     die        isolierten.    Kristalle aus     Aethanol    um  kristallisiert.     Das    Produkt vom     Fp    138,5  fällt dabei  in 57     o/oiger    Ausbeute an.  



  Bei der     Behandlung    mit     Benzoylchlorid        entsteht     das     ss-Benzoyloxyderivat    vom     Fp    231-5 . Auf gleiche  Weise lassen sich die folgenden     7-Theophyllin-Deri-          vate     
EMI0002.0030     
         herstellen:

       
EMI0002.0032     
  
    R <SEP> R' <SEP> Z <SEP> Fp
<tb>  Me <SEP> me <SEP> OAc' <SEP> 242  <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>  Me <SEP> me <SEP> OBz <SEP> <B>218-</B> <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>  Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 176 
<tb>  Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 173-5 
<tb>  HOCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 169-70 
<tb>  Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> 90 
<tb>  Et <SEP> Et <SEP> OBz <SEP> 78-80  <SEP> (Hydrochlorid, <SEP> Fp <SEP> 207-8 )
<tb>  Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1410
<tb>  Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> 139 
<tb>  Pr <SEP> pr <SEP> OH <SEP> 129 
<tb>  i-Pr <SEP> i-Pr <SEP> OH <SEP> 124 
<tb>  Bu <SEP> Bu <SEP> OH <SEP> 116 
<tb>  i-Bu <SEP> i-Bu <SEP> OH <SEP> 150-150,5 
<tb>  i-Pr <SEP> i-Pr <SEP> OBz <SEP> 245  <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>  i-Bu <SEP> i-BU <SEP> OBz <SEP> 99,

  5 
<tb>  Bu <SEP> Bu <SEP> OBz <SEP> 79 
<tb>  i-Bu <SEP> i-BU <SEP> OAc' <SEP> 117 
<tb>  H <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B>155-6,5-</B>
<tb>  Am <SEP> Am <SEP> OH <SEP> 81 <SEP>         
EMI0003.0001     
  
    <U>R <SEP> <B>R'</B> <SEP> Z</U> <SEP> Fp
<tb>  i-Am <SEP> i-Am <SEP> OH <SEP> <B>930</B>
<tb>  CH2 <SEP> = <SEP> CHCH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 133 
<tb>  CH2 <SEP> = <SEP> CHCH2 <SEP> CH2=CHCH2 <SEP> OH <SEP> 108-9 
<tb>  PhCH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1480
<tb>  PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 117 
<tb>  Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 164 
<tb>  p-Me-CsH4-- <SEP> H <SEP> OH <SEP> 179 
<tb>  -(CL)5- <SEP> OH <SEP> 136 
<tb>  -(Ch) <SEP> 5- <SEP> OBz <SEP> 146-8 
<tb>  Bu <SEP> Bu <SEP> OAc' <SEP> 60-2 
<tb>  Pr <SEP> pr <SEP> OAc' <SEP> 85-6 
<tb>  Pr <SEP> pr <SEP> OBz <SEP> <B>9111</B>
<tb>  - <SEP> <B>(CH2)2-0-</B> <SEP> (CH2)

  2- <SEP> OH <SEP> <B><I>150-10</I></B>
<tb>  - <SEP> <B>(CH2)2-0-(CH2)2-</B> <SEP> OBz <SEP> 160,5 <SEP>  
<tb>  -CO-C-C-CO- <SEP> OH <SEP> 335-7 
<tb>  1I <SEP> 1I
<tb>  Hu <SEP> CH <SEP> _
<tb>  CH-CH
<tb>  TH-CH2CHCH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148-9 
<tb>  I
<tb>  OH
<tb>  (Ac' <SEP> = <SEP> Acetyl; <SEP> Bz <SEP> = <SEP> Benzoyl;

   <SEP> TH <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Theophyllinrest)       Auf     ähnliche    Weise wurden folgende     1-Theo-          bromin-Derivate    hergestellt  
EMI0003.0005     
  
    R <SEP> R' <SEP> Z <SEP> Fp
<tb>  Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 177 
<tb>  Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 182 
<tb>  Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 134 
<tb>  i-Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1430
<tb>  Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B>1310</B>
<tb>  Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1430
<tb>  PhCH2Cf <SEP> H <SEP> OH <SEP> 156 
<tb>  -(CH2)5- <SEP> OH <SEP> 155 
<tb>  <B>-(CH2)5-</B> <SEP> OBz <SEP> 92 
<tb>  <B>-(CH2)2-0-(CH2)2-</B> <SEP> OH <SEP> 127 
<tb>  -(CH2)4- <SEP> OH <SEP> 138 
<tb>  <B>-(CH2)2-0-(CH2)2-</B> <SEP> OBz <SEP> 163,5

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung substituierten Theophyllinen oder in 1-Stellung sub- stituierten Theobrominen der Formel EMI0003.0015 in der Th den 7-Theophyllin- oder 1-Theobrominrest und R und R' Wasserstoff, den 2-Hydroxy-3-(7-theo- phyllyl)
    -propylrest oder einen gegebenenfalls phenyl- substituierten aliphatischen, aromatischen oder ali- cyclischen Rest bedeuten, wobei R und R' auch ge meinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet,
    dass man Theo- phyllin oder Theobromin mit einer Verbindung der Formel EMI0003.0035 umsetzt. II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Her stellung von Acylderivaten der Formel EMI0003.0045 durch Acylierung. UNTERANSPRUCH Verfahren nach
    Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt an- schliessend in ein Salz überführt.
CH1362460A 1959-12-07 1960-12-06 Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-Derivaten CH403776A (de)

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